小鼠iv及icv氯苄基四氢小檗碱(CPU-86017)的血脑屏障及体内处置(英文)

目的 探讨新的高效抗心律失常药氯苄基四氢小檗碱盐酸盐 (CPU 86 0 17)对血脑屏障的穿透性 ,以及脑是否亦参与CPU 86 0 17的急性毒性。方法 对小鼠iv和icv的LD50 进行了比较 ,在给致死剂量 6 .1ml/kg(iv和icv)之后 ,利用HPLC测定脑 ,心脏 ,肾以及血液中的体内处置并进行了比较。结果 iv和icv的LD5 0接近 ,提示脑和外周器官 (心脏 )与急性毒性有关。iv给药 6 .1mg/kg之后 ,心脏和脑中的浓度分别为 2 0 .9± 6 .2和 1.18± 0 .2 8μg/mg ,而相应的icv的分别为 12± 6 ,12± 7μg/mg.iv和icvCPU 86 0 17之后的最高浓度出现在肾中。结论 CPU 86 0 17从脑到体循环的穿透性比从体循环到脑的穿透性要容易 ,能穿透血脑屏障 ,表明脑亦参与其毒性和药理作用 .肾中高浓度的作用有待进一步研究。

应激上调心肌内皮素受体和对氯苄基四氢小檗碱CPU86017及其RS异构体的干预作用

目的:研究异丙肾上腺素诱导的心肌细胞中内皮素(ET)受体变化情况;研究对氯苄基四氢小檗碱CPU86017及其RS异构体对应激上调心肌内皮素受体的干预作用。方法:原代培养乳鼠心肌细胞,加入异丙肾上腺素造模,给予普萘洛尔、CPU86017及其RS异构体干预。结果:异丙肾上腺素同时诱导ETA和ETB上调,且ETB比ETA更明显。普萘洛尔、CPU86017及其RS异构进行干预后,均使ET受体异常表达改善,并呈剂量相关性。在高剂量(10μmol/L)下,RS异构体效应较CPU86017更显著。结论:CPU86017和RS异构体的心血管效应与其抑制ETA和ETB过度表达有关。

7-(4-氯苄基)-7,8,13,13a-四氢小檗碱在家兔体内的代谢产物分析

AIM To explore the biotransformation of compound 7 (4 chlorbenzyl) 7,8,13,13a tetrahydroberberine in the rabbit. METHODS Analyze the rabbit bile sample with HPLC, LC/MS and LC/NMR. RESULTS A metabolite and unchanged 7 (4 chlorbenzyl) 7,8,13,13a tetrahydroberberine were found in the rabit bile, the metabolite was characterized and its structure was elucidated. CONCLUSION Compound 7 (4 chlorbenzyl) 7,8,13,13a tetrahydroberberine is metabolized by demethylation at 10 OCH 3 position.

对氯苄基四氢小檗碱氯化盐光学异构体的结构确证

目的:确证对氟苄基四氢小檗碱氯化盐的四个光学异构体的结构。方法:通过对对氯苄基四氢小檗碱氯化盐四个光学异构体的氢谱(1HNMR)、碳谱(13CNMR,DEPT135)、氢-氢相关谱(1H-1HCOSY)、碳氢相关谱(HMQC)、碳氢远程相关谱(HMBC)的解析,对所有的1HNMR,13CNMR谱的信号进行了归属。结果及结论:确证了对氯苄基四氢小檗碱氯化盐的四个光学异构体的光学结构。

维拉帕米和丙磺舒对CPU-86017血脑通透及其在心肾中分布的影响

目的:探讨P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米(verapamil,Ver)和有机离子转运抑制剂丙磺舒(probenecid,Prob)的干预对对氯苄基四氢小檗碱(CPU-86017)血脑屏障双相通透性、及其在心脏和肾脏中分布的影响。方法:小鼠随机分为3组:Ver组、Prob组及对照组,Ver组和Prob组分别腹腔注射Ver 2mg·kg^(-1)和Prob 1mg·kg^(-1),给药5d,对照组给予生理氯化钠溶液,末次给药24h后,各组再分别静脉(iv)或脑室(icv)给予CPU-860173mg·kg^(-1),HPLC检测给药后1,5,10,20及30min时血清、脑、心和肾中CPU-86017浓度。结果:小鼠iv CPU-86017后,Ver组和Prob组脑内各时间点的药物浓度(从血到脑的通透性)均明显提高(P<0.05);icv CPU-86017后,Ver组血清中药物浓度(脑到血的通透性)显著低于对照组(P<0.05),Prob组与对照组相比差异无显著性(P>0.05)。两种给药途径中,CPU-86017在Ver组心脏及肾脏中的浓度均显著增加,在Prob组肾脏中的浓度有所减少。结论:①P-gp抑制剂维拉帕米和有机离子转运抑制剂丙磺舒均能增加CPU-86017从血到脑的通透。②维拉帕米能增强CPU-86017在心脏和肾脏中的分布,丙磺舒对CPU-86017在心脏中的分布无显著影响,但降低了CPU-86017在肾脏中的分布:③与CPU-86017协同给予P-gp抑制剂维拉帕米能增加CPU-86017在中枢神经系统和靶器官的浓度。

CPU86017及其旋光异构体对抗异丙肾上腺素对小鼠心肌的损害作用

目的:比较口服给CPU86017(对氯卞基四氢小檗碱)及其C-13a旋光异构体(SR和SS)对抗异丙肾上腺亲(ISO)所致小鼠心肌损害作用。方法:连续皮下注射ISO(1 mg·kg^(-1))10 d建立心肌肥厚模型,在d5～d10各治疗组分别灌胃给予普萘洛尔(5 mg·kg^(-1))、CPU 86017(40 mg·kg^(-1)),SR+SS(40 mg·kg^(-1))和SS(40 mg·kg^(-1))。末次给药24 h后取血处死小鼠。测定心重指数(全心重量/体重)和左心室重量指数(左心室重量/体重);左心室匀浆中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)活力;血清中谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)活力。结果:CPU86017及SR,SS异构体均可显著逆转ISO模型组升高的心重指数,心肌中过度增加的MDA水平及降低的SOD活力,并显著降低血清中升高的AST,CK和LDH水平,其治疗效果与普奈洛尔相当。结论: CPU86017及其旋光异构体均明显对抗ISO所致的心肌肥大性损害作用。

四氢小檗碱衍生物86035对豚鼠心室肌L型钙通道的抑制作用

目的 研究氯苄基四氢小檗碱 (CPU) 86 0 35对豚鼠单个心室肌细胞L型钙通道的抑制作用 ,分析对L型钙通道相互作用的状态依赖性。方法 采用膜片钳全细胞技术 ,记录不同浓度(5 0～ 2 5 0 μmol/L)CPU86 0 35作用前后的L型钙电流 (ICa L)。结果 (1)CPU86 0 35呈剂量依赖性地抑制L型钙电流 ,半数抑制浓度 (IC50 )为 75 μmol/L。(2 )CPU86 0 35对L型钙电流的抑制依赖于保持电位(HP)。HP =- 4 0mV时 ,75 μmol/LCPU86 0 35的抑制率为 4 9%± 2 % ,HP =- 80mv时 ,抑制率为6 4 %± 4 %。 (3)CPU86 0 35作用后 ,稳态激活曲线右移 ,V1/ 2 由对照的 6 7mV± 1 6mV变为 15 4mV±0 8mV。 (4)CPU 86 0 35作用后 ,稳态失活曲线右移 ,V1/ 2 由对照的 - 19 1mV± 2 5mV变为 - 12 6mV± 2 7mV。 (5 )用药后L型钙通道从失活状态恢复的时间变长。结论 CPU86 0 35对L型钙通道有较强的抑制作用 。