LC-MS/MS法检测拉科酰胺原料中的对甲苯磺酸甲酯

目的:采用LC-MS/MS法对拉科酰胺原料中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯进行检测。方法:采用Agilent Eclipse XDB C18(2.1 mm×150 mm,3.5 mm.)柱,以5 mmol/L醋酸铵-0.1%甲酸为流动相A,甲醇为流动相B,梯度洗脱,流速0.4 ml/min。质谱采用多反应监测(MRM)模式,离子对m/z 204.0/91.1。结果:本研究建立的方法线性范围在2.5~100.0 ng/ml(R2=0.996),定量下限为2.62 ng/ml,日内和日间精密度良好(RSD<5%),加标回收率符合要求,24 h内溶液稳定性良好。结论:本方法灵敏度高、选择性好、样品前处理简单,可以满足拉科酰胺原料中痕量对甲苯磺酸甲酯的定量检测要求。

齐多夫定中对甲苯磺酸甲酯检测方法的研究

齐多夫定（AZT）最先于1964年合成，1987年3月获得美国FDA批准，首次用于抗HIV／AIDS预防和治疗，在美国FDA1987～1999年批准的17种治疗艾滋病药物中位列第一。我厂于2002年8月获得SFDA颁发的新药证书和生产批件。 由于我厂齐多夫定在生产过程中使用了对甲苯磺酸，反应过程中易生成对甲苯磺酸甲酯，而对甲苯磺酸甲酯的毒性较大。ICH导则及USP、EP均规定：若药品中可能含对甲苯磺酸甲酯，则须建立相应的检验方法对其进行控制，并且要求药品中不得检出对甲苯磺酸甲酯，最小检测限须小于1ppm。本试验采用高压液相色谱法检验齐多夫定中对甲苯磺酸甲酯的含量。

气质联用法测定齐多夫定中甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯

齐多夫定生产过程中易生成毒性较大的甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯,本文建立了气质联用法检测齐多夫定产品中甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯的方法。实验采用Aailent DB-5色谱柱(30.0 m×250μm×0.25μm),选择离子模式。程序升温以50℃为初始温度,保持1 min,以10℃/min升至200℃并保持5 min。甲磺酸甲酯的特征离子为65、80、95、109 m/z,定量离子为80 m/z;对甲苯磺酸甲酯的特征离子为65、91、155、186 m/z,定量离子为91m/z。结果表明,该法对甲磺酸甲酯的检测限为0.01μg/mL,RSD值为6.2%,回收率为103.75%~118.72%;对甲苯磺酸甲酯的检测限为0.01μg/mL,RSD值为3.8%,回收率为101.78%~119.61%。

高效液相色谱法测定尼麦角林中的对甲苯磺酸甲酯

采用高效液相色谱法对尼麦角林中遗传毒性杂质对甲苯磺酸甲酯进行检测。方法:采用C18色谱柱(4.6×250mm,5μm),以0.1%磷酸水溶液-乙腈(50:50)为流动相,检测波长为226nm。结果:对甲苯磺酸甲酯在0.016~0.60μg·mL-1浓度范围内线性关系良好(r≥0.998);检出限为0.005μg·mL-1;加标回收率为94.8~96.1%,RSD为0.41%(n=9)。结论:本方法简单、快捷、灵敏,适用于尼麦角林中对甲苯磺酸甲酯遗传毒性杂质的检测。

长春西汀中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的LC-MS/MS法测定

建立了液相色谱-串联质谱法测定长春西汀中的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯（2）和对甲苯磺酸乙酯（3）。采用Waters XTerra RP-C_（18）柱,以0.1%甲酸∶甲醇（27∶73）为流动相;以选择反应监测（SRM）方式扫描,正离子模式采集数据,选择对羟基苯甲酸乙酯（4）为内标。监测离子对分别为m/z 186.9→m/z 91.0（2）,m/z 201.0→m/z 91.0（3）和m/z167.0→m/z 95.0（4）。2、3在2.5~50 ng/ml范围内线性关系良好,定量限为2.5 ng/ml,回收率为102.9%和97.3%,RSD为5.0%和4.2%。

UPLC-MS-MS法测定原料药中对甲苯磺酸酯类遗传毒性杂质

建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定硫酸氢氯吡格雷中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯。以0.1%甲酸水-乙腈为流动相进行线性梯度洗脱。采用ESI离子源正离子模式,多反应监测模式下以外标法对2种遗传毒性杂质进行定量测定。2种遗传毒性杂质质量浓度在5.0~200.0 ng·mL^-1范围内线性关系良好;低中高加标回收率(n=3)为94.1%~105.3%,RSD为1.7%~4.4%。本方法操作简便,结果可靠,可用于硫酸氢氯吡格雷中对甲苯磺酸酯类遗传毒性杂质的检测。

UHPLC-MS法测定2种硫酸氢氯吡格雷晶型中的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯

目的:建立超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用法(UHPLC-MS)测定2种硫酸氢氯吡格雷晶型(Ⅰ型和Ⅱ型)中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯。方法:采用Zorbax Extend C_(18)(2.1 mm×50 mm,1.8μm)色谱柱,以0.1%甲酸水溶液为流动相A,0.1%甲酸甲醇溶液为流动相B,梯度洗脱,流速为0.4 m L·min^(-1),电喷雾(ESI)正离子检测模式,采用多反应监测(MRM)扫描模式,选择m/z 187→91作为定量离子对,m/z 187→155作为定性离子对。结果:对甲苯磺酸甲酯质量浓度在1.0~200 ng·m L^(-1)范围内线性关系良好(r=0.999 9);检测限为0.5 ng·m L^(-1);定量限为1.0 ng·m L^(-1);Ⅰ型晶型和Ⅱ型晶型的加样回收率分别为97.7%和97.9%(n=9),RSD分别为1.5%和1.5%;4℃控温条件下供试品溶液在48 h内稳定性良好(RSD=1.6%);2种晶型各3批样品中均未检出对甲苯磺酸甲酯。结论:本方法结果可靠,可以用于硫酸氢氯吡格雷原料中对甲苯磺酸甲酯的检测。

HPLC-UV法测定卡培他滨中的对甲苯磺酸酯

建立了高效液相色谱法测定卡培他滨原料药中的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯(MepTS)、对甲苯磺酸乙酯(EtpTS)和对甲苯磺酸异丙酯(iPrpTS)。采用C18色谱柱(250mm×4.6mm,50μm),紫外检测器在225nm下直接进样测定。三种对甲苯磺酸酯在0.015~0.15μg/mL浓度范围内线性关系良好,定量限均为0.015μg/mL,检测限均为0.005μg/mL,平均回收率在89.2%~100.3%。该方法简单、准确、专属性强且重现性好,适用于卡培他滨中对甲苯磺酸酯基因毒性杂质的测定。

LC-MS测定醋酸甲羟孕酮中对甲苯磺酸甲酯及对甲苯磺酸乙酯的含量

目的建立醋酸甲羟孕酮中的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯及对甲苯磺酸乙酯的LC-MS检测方法。方法采用XDB-C_(18)(50 mm×4.6 mm,1.8μm)色谱柱;10 mmol·L^(-1)醋酸铵(氨水p H 7.0)-乙腈为流动相;质谱:正离子模式,检测离子m/z 187.1,201.1。结果对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯在0.05~5.08mg·m L^(-1)内线性关系良好。对甲苯磺酸甲酯定量限为0.1 ng,检测限均为0.05 ng;对甲苯磺酸乙酯定量限为0.03 ng,检测限为0.02 ng;对甲基苯磺酸甲酯平均回收率101.6%,RSD为3.46%;对甲基苯磺酸乙酯平均回收率98.7%,RSD为2.22%。结论本方法适用于样品醋酸甲羟孕酮中对甲基苯磺酸甲酯和对甲基苯磺酸乙酯的检测。

气质联用技术检测对甲苯磺酸酯类杂质

建立了气相色谱-质谱联用法测定对甲苯磺酸拉帕替尼中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯和对甲苯磺酸异丙酯。采用6%氰丙基苯基94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱,以衍生技术和顶空进行技术相结合,质谱法检测。对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯和对甲苯磺酸异丙酯分别在0.040μg/m L^2.203μg/m L、0.125μg/m L^6.877μg/m L和0.002μg/m L^0.109μg/m L浓度范围内线性关系良好,平均回收率分别为99.6%、98.2%和103.8%,定量限均为0.001μg/m L。

GC-MS法测定克林霉素磷酸酯中的对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯

目的采用气质联用法测定克林霉素磷酸酯中的对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯。方法样品用水溶解、甲苯萃取后,经气相色谱分离,用质谱对化学成分进行确认,采用外标法计算含量。色谱采用HP-5MS毛细管柱(30 m×0. 25 mm,0. 25μm),程序升温,进样口温度250℃,载气为高纯氦气(1. 0 m L·min^-1)。质谱的电离方式为EI,电离电压70 V,离子源温度230℃,对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的定量离子分别为m/z 186、m/z 200。结果 2. 60~780. 8ng·m L^-1对甲苯磺酸甲酯和2. 72~816. 6 ng·m L^-1对甲苯磺酸乙酯与峰面积的线性关系良好(r=0. 999),对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的平均回收率为93. 4%、106. 1%(n=9);3批原料中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯均未检出。结论所用方法可用于克林霉素磷酸酯中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的含量测定。

甲苯磺酸拉帕替尼中对甲苯磺酸酯的柱前SPE-HPLC法测定

建立了柱前固相萃取(SPE)高效液相色谱法测定甲苯磺酸拉帕替尼中的对甲苯磺酸甲酯。以二氯甲烷∶甲酸(95∶5)作为洗脱溶剂,样品经硅胶SPE柱洗脱后进样测定。HPLC采用Inertsil ODS-3色谱柱,以10 mmol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调至p H 2.5)∶甲醇为流动相,线性梯度洗脱,检测波长225 nm。对甲苯磺酸甲酯在0.014~0.14 mg/ml范围内线性关系良好,平均回收率为100.1%,RSD为0.97%。

注射用长春西汀中两种磺酸酯类基因毒性杂质的测定

目的建立高效液相色谱法测定注射用长春西汀中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的含量。方法采用Waters ODS2 C18(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱;流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(39∶61);流速为1.0 mL·min^(-1);检测波长为225 nm。结果对甲苯磺酸甲酯在0.15~0.60μg·mL^(-1)与峰面积线性关系良好,平均加样回收率98.9%,RSD=1.2%。对甲苯磺酸乙酯在0.11~0.45μg·mL^(-1)与峰面积线性关系良好,平均加样回收率99.5%,RSD=1.6%。结论本方法简便、准确,可用于长春西汀注射液中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的定性和定量分析。

长春西汀注射液中2种磺酸酯类基因毒性杂质的测定

目的建立测定长春西汀注射液中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯含量的高效液相色谱法。方法色谱柱为Waters ODS2 C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(39∶61,V/V),流速为1.0 m L/min,检测波长为226 nm,柱温为35℃,进样量为20μL。结果对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯质量浓度分别在0.1499~0.5998μg/m L和0.1136~0.4542μg/m L范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9999,0.9998),平均回收率分别为98.78(RSD=2.02%,n=6)和99.33%(RSD=1.27%,n=6)。结论该方法简便、准确,可用于长春西汀注射液中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的定性和定量分析。

5-溴-7,7-二甲基-7H-苯并[C]芴的合成

以1-溴萘为原料,合成了5-溴-7,7-二甲基-7H-苯并[C]芴,总产率为63.1%。其中,对中间体2-(1-萘基)苯甲醛、7-甲基-7H-苯并[C]芴和7,7-二甲基-7H-苯并[C]芴的合成工艺进行了优化。优化反应条件为:2-(1-萘基)苯甲醛合成中,催化剂Pd(dppf)Cl2质量分数3.0%,反应温度40℃,反应时间2 h,产率96.8%;7-甲基-7H-苯并[C]芴合成中,催化剂Amberlyst 15型离子交换树脂的质量分数0.6%,反应温度110℃,反应时间4 h,产率95.4%;7,7-二甲基-7H-苯并[C]芴合成中,n(对甲苯磺酸甲酯)∶n(7-甲基-7H-苯并[C]芴)=2.5∶1,反应温度40℃,产率91.0%。产品结构通过1HNMR和ESI-MS进行了表征。

N-甲基-邻苯二甲酰亚胺的合成

N-甲基-邻苯二甲酰亚胺(NMP)合成方法主要有2种：一种是用邻苯二甲酰亚胺钾盐和碘甲烷的烷基化反应制备(收率为77％)，或用邻苯二甲酰亚胺的钾盐二酰亚胺和对甲苯磺酸甲酯发生烷基化反应；另一种方法是基于苯酐和气体或液体甲胺反应，本方法包括2步反应。

HPLC法测定原料药AL58805中基因毒杂质

目的建立一种高效液相色谱法测定AL58805原料药中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯的方法。方法采用InertSustain C18色谱柱(4.6×250 mm,5μm);以0.015 mol·L-1磷酸水溶液-乙腈(50∶50,V/V)为流动相;检测波长为225 nm;流速为1 mL·min-1。结果对甲苯磺酸甲酯在3.320~200 ng·mL-1、对甲苯磺酸乙酯在4.550~200 ng·mL-1的范围内浓度与峰面积呈良好的线性关系(R 2=0.9997、R 2=0.9992);检测限分别为3.320 ng·mL-1、4.550 ng·mL-1;定量限分别为9.960 ng·mL-1、13.64 ng·mL-1;平均回收率分别为92.06%、101.4%,RSD均为2.8%(n=9)。结论本法简单快捷、灵敏度高,可用于AL58805原料药中基因毒杂质对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯的检测。

高效液相色谱法测定更昔洛韦缩合物中基因毒性杂质

目的:建立高效液相色谱方法测定更昔洛韦缩合物中2种潜在基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯。方法:采用Agilent Eclipse plus C 18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以0.1%磷酸水溶液为流动相A,乙腈为流动相B进行等度洗脱用二极管阵列检测器在检测波长225 nm处检测2种目标物。结果:2种目标物在一定质量浓度范围内均与其对应的峰面积呈线性关系,检出限(3S/N)分别为15.852,15.848 ng·mL^(-1);对实际样品进行加标回收试验,所得回收率分别为101.3%~106.0%,103.1%~106.7%。结论:本方法适用于样品更昔洛韦缩合物中对甲基苯磺酸甲酯和对甲基苯磺酸乙酯的检测。