对-氨基苯甲酸-4’去甲表鬼臼酯的抗氧化与抗肿瘤作用

目的：研究对-氨基苯甲酸-4’去甲表鬼臼酯（4-p-amino-benzoinc acid-4’-demethylepipodophyllotoxin ester，PDE）的体外抗氧化与抗肿瘤活性。方法：体外对SGC-7901细胞的抗肿瘤活性用MTT比色法，体内抗肿瘤活性用动物移植瘤法。用TBA法测大鼠肝自发性，Fe^2＋-抗坏血酸诱发的心、肝、肾组织匀浆丙二醛（MDA）生成，分光光度法测H2O2诱导的红细胞溶血。结果：PDE剂量依赖性地抑制SGC-7901细胞生长，作用48h IC50为84．7（51．7-138．9）mg／L，在体内PDE 10、20mg／kg对S180和H22肿瘤的抑制率分别为25．2％、46．5％和22．9％、39．3％。PDE浓度依赖性地抑制大鼠肝组织自发性MDA生成，IC50为22．7（16．9-30．4）mg／L，也能浓度依赖性地抑制Fe^2＋-AA诱导的大鼠心、肝、肾组织匀浆MDA生成，IC50分别为30．3（13．9-66．1）、29．9（20．9-42．7）和13．3（1．8-96．9）mg／L。PDE对H2O2诱导的大鼠红细胞溶血也有一定的抑制作用，40、80mg/L的抑制率分别为26．8％和100．2％。结论：PDE有明显抗氧化及抗肿瘤作用，二者有一定的关系。

医药中间体3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成与表征

以4-氨基-3-甲基苯甲酸为起始原料,经混酸硝化反应、正丁酸酐酰化反应和甲醇酯化反应等三步合成目标产物3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯.其中间产物和目标产物的化学结构均经1 H NMR、13 C NMR、MS等方法进行了表征.实验过程中还对各步反应条件进行了优化,各步在最佳反应条件下总产率可达72.6%.该合成路线简单易行,容易实现工业化生产,具有很好的应用价值.

4-二甲氨基吡啶催化合成含氟苯甲酸糖酯

以 4 -二甲氨基吡啶为催化剂由含氟苯甲酸与溴代乙酰糖催化酯化合成了 4个新的含氟苯甲酸糖酯。其结构经 IR,1 H NMR和 MS确认 ,多数还作了 1 3 C

2 -{[(2' -氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯为原料,经三氟乙酰化、N-烷基化和脱保护反应制得坎地沙坦中间体2-{[(2'-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和MS(ESI)确证。

4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸的合成

系统地研究了AB型新单体:4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸(ABA)的合成方法以及产品析出时pH值条件对其分子形态及红外吸收的影响。以4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸甲酯(MAB)为原料,60～100℃于碳酸钾水溶液中水解反应至溶液澄清,用还原性弱酸性盐的水液在pH值6.0析出结晶、制得纯度99.5%以上高质量的新单体、经FT-IR归属剖析确认为游离的酸式单体ABA,收率达85%;具有过程工艺简便,单体稳定性优异、且无残留DMF阻聚杂质以及聚合操作安全等特点,在制备聚合级AB型PBO单体中取得新进展。

α-环糊精与4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸酯包合作用的光谱学研究

用分子光谱法研究了α-环糊精(α-CD)与4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸(DMABA)、4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸乙酯(EDMAB)、4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸异戊酯(IADMAB)和4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸异辛酯(EHDMAB)分子间的包合作用.比较了α-CD与DMABA、EDMAB、IADMAB和EHDMAB所形成包合物的组成和结合位点,根据主-客体分子的大小和结构探讨了相应的包合机理,具有较短碳链的EDMAB和IADMAB分子是4-(N,N-二甲氨基)端优先进入-αCD空腔,而对带有疏水性长碳链的EHDMAB分子是柔性的异辛基端优先进入α-CD空腔,因此,-αCD与EDMAB、IADMAB和EHDMAB形成了不同类型的1∶1型主-客体包合物.随着溶液中α-CD浓度的增大,4-(N,N-二甲氨基)苯甲酸酯分子未被包合部分可再结合一个α-CD形成2∶1型的主-客体包合物.

2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺

2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯是重要的有机合成中间体,在医药方面具有重要的应用价值.对其合成路线进行了优化:以香草酸甲酯为原料,经过羟基苄基化、硝化反应和选择性硝基还原合成2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯.各步反应的最佳条件(反应试剂、反应温度、反应时间、摩尔收率)分别为:羟基苄基化:丙酮,回流,3 h,93.77%;硝化:乙酸酐,0～5℃,2 h,94.40%;硝基还原:甲苯,回流,4 h,93.12%.优化后各步反应副反应少,产品纯度高,收率高,总收率达82.42%;工艺简洁,适合工业化生产.

3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的合成

3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯是重要的药物中间体。以3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸甲酯为原料,经硝硫混酸硝化、铁粉还原得到目标化合物3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯,总收率72%。研究了硝硫混酸配比、硝化反应时间、还原反应温度、还原反应时间等因素对产物收率的影响,该工艺具有生产成本低,产品质量稳定,收率高的优点。

4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯合成新方法

为了解决药物中间体4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯(Ⅰ)生产中生成副产物多、原料利用率低的问题,以2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯(Ⅱ)为原料,室温下,在NH4VO3-NH4HSO4-H2O2-NH4Br-NH4SCN-H2O-CH3OH体系中反应,制备了化合物Ⅰ,通过优化反应条件,使化合物Ⅰ的收率达95%;母液中NH4VO3、NH4HSO4和NH4Br可反复利用。本方法收率高,NH4Br和催化剂无损耗、无污染,生产成本低。

4-间氨基酚-4′去甲表鬼臼酯的抗氧化与抗肿瘤作用

目的研究4-间氨基酚-4′去甲表鬼臼酯(MDE)的体外抗氧化与抗肿瘤活性。方法体外对人胃癌细胞SGC-7901的抗肿瘤活性用四氮唑比色法;体内抗肿瘤活性用动物移植瘤法。用硫代巴比妥酸法测定大鼠肝自发性,Fe^(2+)-抗坏血酸诱发的心、肝、肾组织匀浆中丙二醛生成;分光光度法测定H_2O_2诱导的红细胞溶血。结果MDE剂量依赖性地抑制SGC-7901细胞生长,IC_(50)为36.5(17.1～77.8)mg/L,体内对小鼠移植性肿瘤S180和H22均有明显的抑制作用,并浓度依赖性地抑制大鼠肝组织自发性和Fe^(2+)-抗坏血酸诱导的心、肝、肾组织匀浆中丙二醛的生成,对H_2O_2诱导的大鼠红细胞溶血也有一定的抑制作用。结论MDE有明显的抗氧化及抗肿瘤作用。

4-邻氨基酚-4’去甲表鬼臼酯(ODE)在K562肿瘤细胞凋亡中的作用

目的:研究不同浓度4-邻氨基酚-4’去甲表鬼臼酯(ODE)对肿瘤细胞生长的影响,探讨ODE诱导肿瘤细胞凋亡的机制。方法:采用MTT法测定ODE对K562细胞生长的抑制作用,透射电镜观察细胞超微结构,免疫细胞化学方法检测K562细胞中Bcl-2/Bax比率变化。结果:不同浓度ODE对K562细胞生长有抑制作用,随ODE浓度的增加及作用时间的延长细胞生长抑制率增高(P<0.05)。透射电镜观察可见凋亡细胞发生。凋亡细胞中Bcl-2灰度较正常细胞染色的灰度低,Bax在凋亡细胞中的灰度较正常细胞高。结论:ODE能够显著抑制K562细胞的生长,其抑制作用随浓度的增加及时间的延长而增强,通过形态学可观察到凋亡细胞的产生,其诱导凋亡可能是通过改变凋亡基因而发挥作用的。

4-邻氨基酚-4'去甲表鬼臼酯(ODE)在K562肿瘤细胞凋亡中的作用

目的研究不同浓度4-邻氨基酚-4'去甲表鬼臼酯(ODE)对肿瘤细胞生长的影响,探讨ODE诱导肿瘤细胞凋亡的机制。方法采用MTT法测定ODE对K562细胞生长的抑制作用,透射电镜观察细胞超微结构,免疫细胞化学方法检测K562细胞中Bcl-2/Bax比率变化。结果 (1)不同浓度ODE对K562细胞生长有抑制作用,随ODE浓度的增加及作用时间的延长细胞生长抑制率增高(P<0.05);(2)透射电镜观察可见凋亡细胞发生;(3)凋亡细胞中Bcl-2灰度较正常细胞染色的灰度低,Bax在凋亡细胞中的灰度较正常细胞高。结论 ODE能够显著抑制K562细胞的生长,其抑制作用随浓度的增加及时间的延长而增强,通过形态学可观察到凋亡细胞的产生,其诱导凋亡可能是通过改变凋亡基因而发挥作用的。

4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐合成工艺

对(S/R)-1-苯乙胺合成(S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐的工艺进行了研究。原料(S/R)-1-苯乙胺先经氨基保护、再经苯基对位溴代合成(S/R)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(Ⅲ);Ⅲ再与正丁基锂通过锂卤交换得到苯基锂中间体,再与二氧化碳加成并水解得到(S/R)-4-[1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基]苯甲酸(Ⅳ);Ⅳ在氯化亚砜和甲醇的共同作用下通过一锅法实现氨基脱保护和羧基甲酯化得到目标产物(S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐。该工艺已成功应用于2.5 kg/批次产品的生产,总摩尔收率~38%。

取代甲醛肟羧酸酯的合成及生物活性研究(V)—拟除虫菊酸4-二甲(乙)氨基苯甲醛肟酯抗植物病毒活性

Experiments showed that Pyrethroid acid derivative 3 possessed activities against TMV.Compound 3 b was selected for assay using different plants,viruses and combination of methods,and it showed significant antivirus activity against TMV、CMV、PVX and PVY.

4-邻氨基酚-4′去甲表鬼臼醚的抗氧化与抗肿瘤作用

目的研究4-邻氨基酚-4′去甲表鬼臼醚(ODE)的体外抗氧化与抗肿瘤活性。方法体外对SGC- 7901细胞的抗肿瘤活性用MTT比色法;体内抗肿瘤活性用动物移植瘤法。用TBA法测大鼠肝自发性和Fe^(2+)-抗坏血酸诱发的心、肝、肾组织匀浆丙二醛(MDA)的生成;分光光度法测H_2O_2诱导的红细胞溶血。结果ODE剂量依赖性地抑制SGC-7901细胞生长,IC_(50)为33.2(16.8～65.5)mg/L,体内对小鼠移植性肿瘤S180和H22均有明显的抑制作用,并浓度依赖性地抑制大鼠肝组织自发性和Fe^(2+)-抗坏血酸诱导的心、肝、肾组织匀浆MDA的生成,对H_2O_2诱导的大鼠红细胞溶血也有一定的抑制作用。结论ODE有明显抗氧化及抗肿瘤作用。

4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚诱导K562细胞凋亡

目的:鬼臼毒素具有抗炎作用,为限制其对机体产生不良反应,探讨经过结构改造的4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚对K562细胞生长抑制及诱导凋亡情况。方法:实验于2004-03/2005-01在兰州医学院完成。①实验材料:4-间氨基酚-4去甲表鬼臼酯由兰州大学应用有机化学国家重点实验室田暄教授惠赠,纯度98%。依托铂甙(连云港恒瑞药业产品,批号04060121,20g/L)临用前以5%二甲亚砜稀释至5g/L。K562细胞由兰州大学中药新药临窗前研究重点实验室传代保种。②细胞生长抑制率检测:取K562细胞,离心后调整浓度为1×108L-1,以100μL等量接种于96孔培养板。4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚组分别加入0.313,0.625,1.25,2.5,5,10,20,40mg/L的4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚药液10μL;依托铂甙组分别加入以上8种终浓度的依托铂甙药液10μL;正常对照组加入等量的溶媒;空白对照组不加细胞和任何药物,只加入等量的完全培养液。采用噻唑蓝法检测药物与细胞作用24,48,72h时K562细胞的生长抑制率。③细胞超微结构观察:取K562细胞,离心后调整浓度为1×109L-1,以2mL等量接种于24孔培养板。4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚组加入2.5mg/L的4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚药液200μL,正常对照组加入等量的溶媒。制作超薄切片,用醋酸双氧铀、柠檬酸铅染色,透射电镜观察细胞形态及细胞质、细胞核的变化。④细胞周期及凋亡检测:取K562细胞,离心后调整浓度为1×108L-1,以2mL等量接种于24孔培养板。4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚组分别加入1.25,2.5,5,10,20mg/L的4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚药液200μL,正常对照组加入等量的溶媒。在流式细胞仪上检测细胞周期,用Multicycle软件计算凋亡细胞百分率。结果:①4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚抑制K562细胞生长情况:在0.313～20mg/L范围内,其对K562细胞的抑制作用随浓度升高而增强,具有量效关系,同时抑制率随着作用时间的延长而升高,具有时效关系;超过20mg/L时抑制作用逐渐下降。依托铂甙对K562细胞的抑制情况与4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚类似。②细胞超微结构:正常对照组K562细胞核形状规则,核膜清晰可见,内质网丰富,内含大量线粒体,细胞表面微绒毛多,染色体分布于核中央。4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚组K562细胞出现明显的凋亡特征,微绒毛消失,细胞浆固缩,染色体凝集为团块状分布于核膜边缘,细胞内出现大量空泡,线粒体和内质网减少,细胞周围出现凋亡小体。③细胞周期及凋亡情况:1.25,2.5,5,10,20mg/L4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚作用24h,分别有19.4%,34.8%,34.0%,6.9%,4.5%的K562细胞发生凋亡,G0/G1期和S期K562细胞减少,于G2/M期明显增多。正常对照组凋亡率仅为0.3%。结论:①4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚能够抑制K562细胞的生长,呈时效、量效关系。②4-间氨基酚-4去甲表鬼臼醚可诱导K562细胞凋亡。

DMAP催化合成苯甲酸苯酯的研究

苯甲酸和苯酚在二环己基碳二亚胺 ( DCC)存在下 ,用 4 -二甲氨基吡啶 ( DMAP)作催化剂合成苯甲酸苯酯 ,反应条件温和 ,时间短 ,后处理容易 ,产率高。

3-氨基-4-甲氧基羰基苄胺的制备

以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为原料,经加氢还原得到标题化合物,产品纯度98. 9%。产品结构经1H NMR验证。该工艺条件温和、原料易得、操作简单、成本低廉,适合工业化生产,是经济价值较高的合成路线。

6-溴-3-氧代二氢吲哚-2-羧酸甲酯的合成

吲哚类衍生物是一种应用广泛的医药化工中间体。6-溴-3-氧代二氢吲哚-2-羧酸甲酯的合成方法目前无文献报道,本研究以2-氨基-4-溴苯甲酸为起始原料,经酯化、取代、环合3步反应首次合成目标产物,并对其工艺进行了优化,目标化合物的结构经1H NMR、13C NMR和MS确证。该路线具有成本低、收率高、副产物少及操作简单等优点,适合工业化生产。总收率为64.30%。