选择性凝血因子XI抑制剂在血栓性疾病治疗中的临床研究进展

血栓性疾病是当今社会的一个重要医疗问题,动脉内血栓形成是引起心肌梗死、缺血性脑卒中、急性肢体缺血的最常见原因,静脉内血栓则可能导致肢体缺血坏死及肺栓塞等严重后果,这些疾病每年共导致全球1000多万人死亡,占所有疾病死亡的50%以上,在过去的20年内,这一比例更是增加了25%~35%[1]。目前,抗凝剂是预防和治疗血栓形成的主要手段之一。

凝血因子Xa直接抑制剂的研究现状及应用

抗凝药物在血栓性疾病的预防和治疗中具有重要地位。抗凝治疗是防治静脉血栓栓塞症(VTE)、心房颤动(AF)和急性冠状动脉综合征(ACS)的重点,由于传统药物的局限性,凝血因子Xa抑制剂成为了研究的热点药物并逐步走向临床。本文对凝血因子Xa直接抑制剂的研究现状进行回顾,并对其临床应用及临床试验研究结果进行综述。

沙班类凝血因子Xa抑制剂的研究进展

血栓形成是导致心脑血管疾病的重要诱因,而抗凝治疗在预防血栓栓塞性疾病中起着很重要的作用。凝血因子Xa(FXa)是研究新型抗凝血药的一个重要的靶点,其中,沙班类抗凝血药是最经典的FXa抑制剂,近年来发展迅速,沙班类抗凝血药物具有口服方便、疗效和安全性好,受食物和其他药物影响小及无需监测国际标准化比值(INR)等优点,在临床上广泛应用并弥补了传统抗凝血药的不足。本文对沙班类凝血因子Xa抑制剂的研究进展进行综述。

以凝血因子Ⅺ作为靶点的抗凝血药研究进展

抗凝血药是预防和治疗血栓栓塞性疾病的基石。现有的肠外和口服抗凝血药通过干扰凝血级联反应的关键环节,实现了对血栓的有效控制,但同时也伴随着出血风险的增加。以凝血因子Ⅺ(FⅪ)为靶点的抗凝血药--FⅪ抑制剂可通过抑制FⅪ来阻断凝血酶生成过程中的扩增阶段,减少血栓生成,且对正常止血作用的影响较小,已成为最有潜力的新型抗凝血药之一。目前尚无上市的FⅪ抑制剂类药物,而处于Ⅱ期或Ⅲ期临床试验阶段的FⅪ抑制剂包括3类--反义寡核苷酸、单克隆抗体和小分子抑制剂。另外,靶向FⅪ的天然抑制剂和核酸适配体大多正在进行临床前研发。作为抗凝治疗的新靶点药物,FⅪ抑制剂有望成为更安全、有效的治疗选择,弥补当前抗凝血药的局限性,在减少出血风险的同时为患者提供更有效的血栓预防和治疗方案。

一种新型凝血因子Xa抑制剂的合成与活性研究

抗凝血药物是目前预防和治疗心血管疾病的一种主要手段,而凝血因子Xa抑制剂被认为是目前为止最为理想的一种抗凝血药物,具有口服吸收好、耐受性佳、药物代谢动力学和药效学特性可以预测等优点,有极大的希望可以替代华法林和维生素K拮抗剂。本研究对该类化合物进行了合成和活性研究。

选择性凝血因子Xa抑制剂:磺达肝癸钠的临床应用研究进展

磺达肝癸钠为全球首个人工合成的长效选择性凝血因子Xa抑制剂,多项临床前研究证实其是一种有效和安全的抗凝药物,2001年首次在美国上市,随后分别于2002年和2007年在欧洲和日本上市。迄今为止,已被批准用于静脉血栓栓塞症、急性冠状动脉综合征及深静脉血栓的预防和治疗。近几年,磺达肝癸钠在心房颤动抗凝、肝硬化门静脉血栓形成、新型冠状病毒肺炎患者的抗血栓和抗炎、肝素诱导的血小板减少症的临床应用中也有了长足发展。现综述磺达肝癸钠在上述疾病治疗方面的临床应用,以供临床参考。

一种抗凝血药物新型Xa因子抑制剂的合成

血栓栓塞性疾病是威胁人类生命健康的最常见的疾病之一,具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点。目前Xa因子是凝血级联反应中研究较多的靶点。有研究表明某类含苯甲磺酰基和苯脒基的多肽小分子有较高的抗凝活性,其对凝血级联反应中Xa因子有较高的选择抑制性。本研究选用液相合成法合成该类化合物。

凝血因子X_a抑制剂的设计进展

利用模拟技术和 射线结构分析 ,早期 a因子抑制剂中发现的对称双苄脒结构和肽为主的结构已迅速为许多新化合物所取代。本文综述凝血因子 a抑制剂的设计进展。目前出现了许多带有一个苄脒基团的化合物 ;非苄脒抑制剂的设计是正在出现的研究领域。许多近期报道的方法涉及到降低化合物的总碱度 ;人们期望 ,能从碱性降低的化合物中发现药效学和药代动力学性质改善的 a因子抑制剂。

直接Xa因子抑制剂预防全膝关节置换后深静脉血栓的Meta分析

背景:直接Xa因子抑制剂开始在预防和治疗血栓方面发挥重要作用,与低分子量肝素相比其在预防全膝关节置换后血栓形成中的疗效与安全性尚不清楚。目的:探讨直接Xa因子抑制剂和低分子量肝素预防全膝关节置换后深静脉血栓的优劣。方法:电子检索MEDLINE,EMBASE,Cochrane图书馆、CBM,CNKI等数据库,并辅以手工检索,全面查找国内外比较直接Xa因子抑制剂和低分子量肝素预防全膝关节置换后深静脉血栓的随机对照试验。根据Cochrane手册提出的文献质量评价标准对纳入研究进行质量评价,并应用统计软件Stata12.0进行数据分析。结果与结论:直接Xa因子抑制剂较低分子量肝素可显著降低全膝关节置换患者症状性深静脉血栓发生率(P<0.05),且不增加出血风险,2组患者肺栓塞和随访期内死亡率差异无显著性意义(P>0.05)。提示在全膝关节置换后深静脉血栓的预防中,直接Xa因子抑制剂较低分子量肝素更加安全、有效和方便。

微生物来源的凝血因子 Ⅹ Ⅲ a 抑制剂SIPI-94-1129-Ⅰ的研究

从菌种ＳＩＰＩ－９４－１１２９的发酵液中，经溶媒萃取、硅胶柱和凝胶柱分离、结晶等方法，分离出具有ＦⅩⅢａ抑制活性的化合物ＳＩＰＩ－９４－１１２９－Ⅰ（１），通过对其理化性质和ＵＶ、ＩＲ、ＮＭＲ（１Ｈ和１３Ｃ）等波谱分析，确定其结构为Ｎ－［２－（４－羟苯基）乙基］乙酰胺，即Ｎ－乙酰酪胺，它对ＦⅩⅢａ在０．２～１２．

凝血因子Ⅹa抑制剂专利技术分析

抗凝血药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。近年来,凝血因子Ⅹa抑制剂成为新型抗凝血药物的研发热点,但目前上市的抗凝药物仍存在长期使用会增加出血风险等不良反应。本文通过文献检索,对凝血因子Ⅹa抑制剂相关专利申请状况进行了分析,以百时美施贵宝公司和广东东阳光药业有限公司作为该领域重点企业代表,对其专利申请发展路线进行梳理,总结凝血因子Ⅹa抑制剂化合物的改造位点和研发方向,以期能够为国内研发机构和相关企业对凝血因子Ⅹa的新药研发、专利保护以及知识产权布局提供有益的参考和建议。

内镜治疗对消化道出血患者组织因子途径抑制剂及凝血功能的影响

近年来发现,门静脉血栓形成随着内镜治疗的增多而逐渐增加,但原因尚不清楚。内镜治疗是否因改变了凝血、抗凝系统而导致门静脉血栓形成尚不清楚。本文探讨内镜治疗前后组织因子途径抑制剂（tissue factor pathway inhibi-tor,TFPI）及凝血功能的变化,了解内镜治疗对凝血机制的影响。

菜豆凝集素抑制剂的设计与凝血活性

针对菜豆凝集素二聚体复合物的结构特征,利用计算机辅助药物设计的方法设计抑制剂以破坏复合物结构;进一步采用标准的Fomc保护氨基酸NT氨基的固相法合成纯化了小肽抑制剂.体外兔血红细胞凝集实验结果表明,该小肽对菜豆凝集素的凝血能力有一定的抑制效果.该方法为植物凝集素凝血研究及菜豆相关的食品安全问题提供了一个新思路.

获得性凝血因子Ⅴ缺乏合并血小板功能障碍的病例研究并文献复习

本文报告1例以血尿起病的获得性FⅤ缺乏伴抑制物阳性患者的临床特征、实验室检查指标、诊治经过及转归并进行相关文献复习和讨论。患者男,69岁,血尿、皮肤瘀斑,凝血酶原时间(Prothrombin Time, PT)延长、活化部分凝血酶原时间(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT)延长、FⅤ活性极低、FⅤ抑制物阳性;伴血小板功能障碍,基因测序发现PLAU基因错义突变,先后经输注血制品、免疫抑制剂治疗好转,感染后复发,后经利妥昔单抗治疗有效。本研究发现获得性FⅤ缺乏伴抑制物阳性所致凝血障碍为血液科罕见疾病,免疫抑制剂、利妥昔单抗治疗有效。凝血异常患者需同时注意血小板功能检测。下一代测序技术(Next-generation sequencing,NGS)可为探究其病因提供线索。

血栓弹力图与凝血因子Ⅴ、Serpine1对创伤性骨折患者术后下肢深静脉血栓的预测价值分析

目的探讨血栓弹力图(thrombelastography,TEG)与人纤溶酶原激活物抑制剂1(human plasminogen activator inhibitor-1,Serpine1)对创伤性骨折患者术后下肢深静脉血栓的预测价值。方法选取2019年10月至2021年10月于杭州整形医院就诊的疑似下肢深静脉血栓的创伤性骨折术后患者272例,以超声造影检查诊断为“金标准”,将确诊为下肢深静脉血栓的200例患者设为研究组,72例非下肢深静脉血栓患者设为对照组,两组患者均行TEG检查,检测两组的凝血因子Ⅴ、Serpine1水平。结果与对照组比较,研究组的TEG参数凝固时间(solidification time,K)、反应时间(reaction time,R)降低,最大幅度(maximum magnitude,MA)、凝固角(solidification angle,α)升高,且研究组重度患者的K、R较低,MA、α、凝血因子Ⅴ、Serpine1水平较高(P<0.05)。K、R、MA、α、凝血因子Ⅴ、Serpine1与研究组轻度、重度严重程度相关,且K、R、MA、α与凝血因子Ⅴ、Serpine1相关。K、R、MA、α、凝血因子Ⅴ、Serpine1联合检测对创伤性骨折患者术后下肢深静脉血栓的预测价值较高。结论TEG联合凝血因子Ⅴ、Serpine1对创伤性骨折患者术后下肢深静脉血栓有较高的预测价值,具有一定的临床价值。

直接凝血酶抑制剂在急性冠脉综合征中的应用

冠心病的病理生理机制是破裂粥样斑块基础上血栓的形成。斑块中的组织因子可触发凝血,导致凝血酶的形成,并进一步触发凝血过程。因此,凝血酶抑制剂在预防冠脉内血栓形成的过程中起十分重要的作用。

凝血因子Xa的S4口袋部分关键残基对利伐沙班结合的不同作用机制

通过生物信息学对比、分子动力学模拟和结合自由能计算分析了利伐沙班与凝血因子Xa的S4口袋部分关键残基之间动态相互作用的细节.结果表明,利伐沙班与凝血因子Xa结合不稳定是由S4口袋关键残基突变对疏水盒子完整性的破坏所致.其中Trp215侧链的疏水作用对抑制剂结合的作用较大,但对整体结构的影响短时间内较小. Tyr99虽然在结合自由能中贡献较小,但其突变可能导致99 loop所在结构域的整体构象变化,从而对于抑制剂或底物的结合特异性产生影响. S4口袋关键残基的不同作用在凝血因子Xa直接抑制剂的药物设计及其拮抗剂的开发中应予以充分考虑.