CFTR特异性抑制剂CFTRinh-172的高通量筛选与研究进展

小分子特异性抑制剂CFTRinh-172是该领域科研试验的标准参照物。文章梳理归纳了多年来对CFTRinh-172的研究进展,从化学结构、作用机制和药代动力学,以及在霍乱、多囊肾病和白血病等恶性疾病的治疗研究和药物研发等方面,全面阐述了CFTRinh-172作为CFTR氯离子通道的特异性小分子抑制剂的重要意义,剖析其水溶性、安全性等潜在的问题。

基于转录组大数据的抗辐射损伤化合物筛选

目的利用基于网络的细胞反应印记整合文库(LINCS)计划的小分子化合物扰动不同细胞系的转录谱数据,结合辐射损伤的转录谱特征,寻找具有抗辐射损伤潜能的化合物,并推荐它们在特定细胞系上的实验剂量。方法经过一系列数据处理步骤,构建了30 722个小分子扰动的转录反应表达谱数据集,以及反映细胞辐射损伤特征的转录谱特征集。计算小分子化合物扰动的转录谱在辐射损伤特征集上的富集分数及P值,按照一定的筛选规则,得到具有辐射损伤防治效果的化合物列表,并依据一定规则获取其在特定细胞系上的最佳细胞实验剂量。结果建立了一套基于转录组数据的筛选抗辐射损伤化合物的筛选方法,经过筛选获得有潜在抗辐射损伤作用的287个小分子化合物,经文献调研发现其中14个已报道具有抗辐射损伤功能,雌激素类化合物在筛选结果中显著富集。结论基于转录组大数据的筛选方法能有效缩小抗辐射损伤化合物的实验范围,提高抗辐射损伤药物的发现速度。该方法基于公开数据,无需进行湿实验,具有成本低,速度快的优势,且具有开放性,可进一步增加数据,扩大筛选范围,提高筛选质量。

高通量筛选靶向革兰阴性菌BamA蛋白的小分子药物初步研究

目的通过高通量筛选获得针对革兰阴性杆菌BamA外膜蛋白的小分子抗菌药物。方法6株鲍曼不动杆菌临床菌株于2022年1—12月分离自中南大学湘雅三医院住院患者。基于分子对接试验,利用sybyl-X2.1软件对Chemdiv化合物数据库中的小分子化合物进行高通量虚拟筛选;对高通量筛选打分排名靠前的150个小分子进行体外生物学试验筛选,选取具有最佳抗菌活性的前4个小分子进行深入的分子对接分析,并选取对接分数最高的小分子8308-0401进行后续试验;通过棋盘稀释试验检测8308-0401与利福平的联用抗菌效果;最后,通过等离子表面共振试验检测8308-0401与靶蛋白BamA的亲合力。结果通过高通量虚拟筛选,发现了排名靠前的150个小分子的对接打分平均为5.63;通过体外生物学试验,发现了小分子8308-0401、8365-1335、C066-2507和L582-0346具有较强的抗菌活性;其中,8308-0401具有最高的分子对接分数,且与利福平联用对鲍曼不动杆菌标准菌株和临床菌株均具有协同抗菌活性;8308-0401与靶蛋白BamA具有较强的亲合力,其结合常数为182μmol/L。结论小分子8308-0401可靶向革兰阴性杆菌BamA外膜蛋白而发挥抗菌活性。