136例小分子激酶抑制剂不良反应分析

目的 分析小分子激酶抑制剂(SMKI)药品不良反应(ADR)的发生特点,为临床合理用药提供参考。方法 对本院2011年1月1日至2022年12月31日监测到的136例SMKI相关ADR进行分析,从患者基本情况、药品使用情况、ADR发生情况等方面探讨SMKI所致ADR的特点和风险。结果 136例患者共发生例次ADR,涉及21种SMKI,患者平均年龄(57.75±12.74)岁,肺癌患者占54.41%。34例ADR存在超说明书使用药品情况。ADR累及系统-器官以胃肠系统为主,其次为皮肤及皮下组织。54.41%的ADR患者未调整SMKI的用药剂量,16.91%为严重ADR病例,56.62%的ADR经过治疗好转。结论 SMKI相关ADR多数患者可耐受,部分患者需要减少给药剂量及对症处理,ADR可累及多个系统-器官。应指导患者开展针对性的ADR监测和管理,提高患者药物治疗的安全性和依从性。

影响癌症对小分子激酶抑制剂敏感性的因素

10多年来,选择性小分子激酶抑制剂作为一种重要的抗癌药,在临床用于治疗常见的恶性肿瘤,如乳腺癌、肺癌等,取得了较好的疗效。但是,接受治疗的患者对药物的反应差异很大,这是由于肿瘤的个体基因组、药物基因组学、肿瘤生长的微环境和快速获得性耐药等因素所致。本文综述了小分子激酶抑制剂治疗肿瘤的影响因素,讨论了个性化治疗以及研发新激酶抑制剂的发展方向。

215例小分子激酶抑制剂药品不良反应分析

目的探讨小分子激酶抑制剂(small molecule kinase inhibitors,SMKIs)的药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)的发生特点,为安全合理用药提供参考。方法回顾中国医学科学院北京协和医院2012年10月1日至2019年4月30日接受SMKIs治疗后发生ADR的住院患者病历,从患者基本情况、药品使用情况、ADR发生情况等方面进行分析。结果共215例患者发生SMKIs相关ADR,男女性别比为1.29∶1,平均年龄(58.91±13.75)岁;涉及17种SMKIs,按照ADR构成比排序前5位的药品依次为厄洛替尼(20.47%)、吉非替尼(16.74%)、舒尼替尼(14.42%)、伊马替尼(12.56%)和索拉非尼(12.09%);ADR累及多个系统-器官,以皮肤及其附件(35.62%)和消化系统(31.05%)损害最为常见,多为一般ADR,亦有严重而导致停药的情况。结论SMKIs相关ADR可累及多个系统-器官,应加强监测,早期识别和干预有助于提高靶向治疗的依从性和疗效。

小分子激酶抑制剂在肝纤维化治疗中的应用

激酶活性异常或过度表达与包括肝纤维化在内的多种疾病的发生密切相关,已成为治疗这些疾病的重要药物靶点。蛋白激酶中的酪氨酸激酶和丝/苏氨酸以及脂类激酶中的磷脂酰肌醇-3激酶等能够通过调节肝星状细胞的活性及肝内血管生成等直接或间接机制参与肝纤维化的发生和发展。近期研究表明,小分子激酶抑制剂能够通过靶向激酶抑制细胞增殖以及血管生成从而发挥抗肝纤维化作用,有望为肝纤维化治疗提供一种新的治疗手段。本文对酪氨酸激酶、丝/苏氨酸激酶和磷脂酰肌醇-3激酶在肝纤维化中的作用和其参与调节肝纤维化发生发展的细胞信号通路,以及小分子激酶抑制剂在肝纤维化临床前动物模型和临床试验中的最新研究进展进行综述,为肝纤维化的治疗研究提供新的策略。

小分子激酶抑制剂药物制剂处方工艺研究

激酶功能异常在癌症治疗中具有重要意义,正常细胞通常可以耐受对激酶的抑制,因此为选择性杀死肿瘤细胞提供了一种方法。目前所有的小分子激酶抑制剂(sm KIs)类药物均为口服固体制剂,药物的构效关系决定此类药物的溶解度低,进而造成生物利用度低且差异性大。本文对此类药物的理化性质、目前上市产品的制备工艺进行综述,目的在于为小分子激酶抑制剂类药物提供更合理的处方工艺设计思路。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

RSK4小分子抑制剂在肾透明细胞癌中的作用研究

目的核糖体S6蛋白激酶4(RSK4)在肾透明细胞癌中高表达,并与预后相关,提示其可能为肾细胞癌(RCC)恶性进展的关键激酶分子之一,并有望作为一个新的潜在的激酶治疗靶点。方法初步合成并筛选出一个特异性针对RSK4的小分子化合物;利用Western blotting方法检测加药后RSK4及其下游糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、核糖体蛋白S6(rpS6)等底物的活性并筛选出一个抑制作用最强的药物;利用Transwell及CCK-8检测加药后RCC细胞系侵袭迁移及增殖能力的变化。结果我们前期从表皮生长因子受体抑制剂库中筛选出对RSK4具有强抑制作用的3个小分子并通过改变结构得到5种药物。经过筛选,体外实验发现CZ-54可以特异性抑制RSK4及其下游rpS6、GSK-3β底物的活性,抑制RSK4后可以显著降低肿瘤细胞的增殖及侵袭迁移能力。结论RSK4在RCC中高表达,而特异性的小分子激酶抑制剂CZ-54可以抑制RSK4及下游分子的表达,从而降低RCC的增殖及侵袭迁移能力,为临床上晚期及难治性RCC的治疗提供了新方向。

抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在复发转移或晚期妇科肿瘤临床应用的中国专家共识(2022版)

妇科常见的三大恶性肿瘤为宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。近年来,靶向治疗的出现改进了妇科肿瘤的治疗策略,为妇科肿瘤的治疗带来了新的曙光。肿瘤分子靶向药物具有特异性靶向作用,在妇科肿瘤的治疗中显示出了良好的疗效,已成为继手术、放疗、化疗后的又一重要治疗选择,尤其是抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在晚期或复发性妇科恶性肿瘤的临床治疗中取得了一定疗效。目前国内尚缺乏抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在妇科恶性肿瘤临床应用的指南或共识,为此中国临床肿瘤协会(CSCO)妇科肿瘤专家委员会组织国内相关专家制定了本共识,以期为复发转移或晚期妇科肿瘤的临床治疗提供参考。

某院113例小分子蛋白激酶抑制剂不良反应分析

目的了解小分子蛋白激酶抑制剂药品不良反应(ADR)的发生特点。方法回顾性分析医院2018年1月至2021年12月上报国家药品不良反应监测中心的有关小分子蛋白激酶抑制剂的ADR报告,对患者性别、年龄、原患疾病、药品品种、上报主体,以及ADR发生时间、累及系统/器官、临床表现、治疗及转归等进行统计与分析,根据《药品不良反应报告和监测管理办法》对ADR的关联性和严重程度分级进行评价。结果共收集到113份ADR报告,涉及患者113例,发生ADR 121例次。其中,男女性别比为1.26∶1,年龄≥61岁83例(73.45%);报告主体为医师93例(82.30%);使用9种小分子蛋白激酶抑制剂,阿帕替尼致ADR 59例(52.21%);ADR发生在用药后1个月内91例(80.53%);主要累及皮肤及其附件33例次(27.27%)和消化系统29例次(23.97%);关联性评价为可能33份(29.20%),很可能73份(64.60%),肯定7份(6.19%);停药或对症处理后痊愈或好转93例(82.30%);新的及严重ADR表现为流泪异常、皮疹各1例(0.88%),Ⅳ级血小板减少2例(1.77%)。结论临床使用小分子蛋白激酶抑制剂时,应注意患者皮肤及其附件损害、消化系统损害等的发生;同时,临床药师应加强宣教,早识别、早干预,提高患者治疗的依从性和有效性。

癌症治疗的小分子激酶抑制剂的药物敏感性

选择性小分子激酶抑制剂是过去十年间出现的一类重要的抗癌药物,在恶性肿瘤治疗中已表现出明显的临床疗效。然而,临床受益一般只限于少部分患者。临床疗效的巨大的差异与先天耐药和获得性耐药有关。肿瘤基因组变异是主要原因,而宿主的药物基因组学、肿瘤微环境也参与药物敏感性的调节。深入理解上述机制有助于癌症个体化医学和新的激酶抑制剂开发。

360例小分子激酶抑制剂不良反应报告分析

目的分析360例小分子激酶抑制剂不良反应(ADR)发生的一般规律和特点,为临床合理用药提供依据。方法收集陕西省2016—2020年各级医疗卫生机构上报至陕西省食品药品研究院的360例小分子激酶抑制剂ADR报告,从性别、年龄、给药途径、药物种类、临床转归和ADR累及系统/器官进行统计分析。结果在360例ADR患者中,男性多于女性,好发于40岁以上的中老年人。ADR累及系统/器官以消化系统为主,其次为皮肤及附件、血液系统、心血管系统。引起ADR最多的药品是伊布替尼。在临床转归方面,痊愈和好转占59.5%。1例“新的”ADR表现为全身皮肤变黑,其是否与该类药物有关有待进一步研究。结论小分子激酶抑制剂ADR的发生与患者年龄、性别、药物种类等密切关联,并且涉及多个系统或器官,临床使用时应根据具体用药情况采取有效预防措施,以减少或避免ADR的发生,从而优化合理用药,确保患者用药安全。

抗肝癌小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床研究进展

肝癌是严重威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤之一。在我国,其发病率位居第四位,死亡率高居第二位。手术治疗有自身局限性,常规化疗药物作用有限,毒副作用大,且没有明显的生存获益。分子靶向治疗能选择性地杀灭肿瘤细胞,对机体的损伤较小,是近年来肿瘤治疗领域新的研究方向。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)作为一类分子靶向药物,已成为当前抗肝癌研究的主流趋势之一。本文主要对已上市和正在进行临床试验的小分子酪氨酸激酶抑制剂抗肝癌最新临床情况作一综述。

我国已上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂研究进展

酪氨酸激酶参与细胞增殖、分化过程,在肿瘤发生发展中起着重要作用,受到越来越多的关注。小分子酪氨酸激酶抑制剂具有选择性高、不良反应小、口服方便等特点,为肿瘤治疗开辟了新的途径。截止2016年11月,共有12种小分子酪氨酸激酶抑制剂经国家食品药品监督管理总局批准上市。根据作用靶点不同,小分子酪氨酸激酶抑制剂大致可以分为EGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、VEGFR抑制剂和ALK抑制剂。本文总结了这几类小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制,阐述了药物在药理学和临床应用方面的研究进展,为临床合理用药提供参考。

小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展

目的介绍小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,为其深入研究提供参考。方法查阅、总结近几年国内、外有关文献。结果与结论靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂研究有了长足进展。随着小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及构效关系研究的不断深入,为该类抑制剂的合理药物设计提供可能,评价更加成熟,在抗肿瘤领域有较为广阔的应用前景。

小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

脑转移是影响晚期非小细胞肺癌患者预后的重要因素,全脑放疗和立体定向放疗是常用的治疗手段。随着小分子酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌治疗上获得成功,陆续有其治疗非小细胞肺癌脑转移及脑膜转移的研究。本文就小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的机理、临床应用以及治疗失败后的处理等方面作一综述。

酪氨酸激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究

酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后、转归密切相关。酪氨酸激酶激活可导致下游信号途径Ras MAPK和PI3K AKT的激活 ,最终抑制细胞凋亡 ,促进细胞生存。不同的酪氨酸激酶特异性抑制剂对不同的肿瘤具有特异性抑制作用。

小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂联合IMRT放射治疗老年局部晚期贲门腺癌患者的疗效评价

目的:分析老年局部晚期贲门腺癌患者使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂联合IMRT放射治疗的效果。方法:选取2015年9月—2017年9月我院收治的94例贲门腺癌患者,均是局部晚期老年患者。采取抽签法将其分为观察组与对照组,每组47例。对照组患者使用IMRT放射治疗,观察组患者在此基础上再联合使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂治疗。持续随访3年,观察各组患者治疗效果。结果:治疗后观察组不良事件发生率、死亡率、血清VECFR等低于对照组,且治疗总有效率、生存质量高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:老年局部晚期贲门腺癌患者使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂联合IMRT放射治疗效果显著,值得应用。

蛋白激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

蛋白激酶的异常功能与肿瘤密切相关,通过研发相应的蛋白激酶抑制剂调控对应的信号转导通路是现今抗肿瘤药物开发的重点与热点。自从第一种蛋白激酶抑制剂在2001年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市以来,已有50余种激酶抑制剂获得批准用于治疗乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤,在肿瘤患者的治疗中起到重要的作用。小分子蛋白激酶抑制剂同样存在许多亟待解决的问题,为此,研究者不断地开发新的激酶靶向药物来克服发现的问题,许多新的小分子激酶抑制剂已处于临床试验阶段。本综述就抗肿瘤小分子蛋白激酶抑制剂的分类、作用底物以及作用机理进行分析和总结,并系统阐述抗肿瘤小分子激酶抑制剂的研发现状、研究进展和发展趋势。

小分子蛋白激酶抑制剂对浅表性膀胱癌细胞瘤细胞EGFR下游信号通路的影响

目的在蛋白水平检测不同靶点的小分子蛋白激酶抑制剂对浅表性膀胱癌细胞中EGFR下游信号通路的影响。方法应用RT-PCR和Western印迹法检测外源基因PTEN、表皮生长因子受体(EGFRwt)、突变型表皮生长因子受体(EGFRvⅢ)在T24派生细胞系中的表达。应用MTT方法检测tarceva对T24派生的四个细胞系的增殖抑制作用。应用Western印迹方法检测小分子蛋白激酶抑制剂tarceva、rapamycin对T24派生细胞系T24-P空、T24-PTEN、T24-EGFRwt、T24-EGFRvⅢEGFR下游信号通路的影响。结果 T24派生细胞系表达稳定;tarceva对EGFR下游信号分子的活性基本无影响;rapamycin可引起ERK和AKT的反馈性活化;rapamycin与tarceva联合应用可完全抑制RPS6的磷酸化。结论单一的小分子蛋白激酶抑制剂tarceva对EGFR下游的信号分子活性的影响不大;tarceva与rapamycin联合应用时可以产生较好的抑制效果。

Pim-1激酶小分子抑制剂的研究进展

Pim-1激酶在调控细胞凋亡、分化、增殖以及肿瘤形成等方面发挥非常重要的作用,在白血病、淋巴瘤以及前列腺癌的形成过程中均可发现Pim-1过度表达。本文通过介绍Pim-1激酶的特点,综述近几年研发的其小分子抑制剂,为开发新的选择性高效Pim-1激酶抑制剂提供参考。