文摘SHP2 (Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2)是由Ptpn11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,通过RAS (rat sarcoma)-ERK (extracellular regulated protein kinases)信号通路的活化调控细胞生长、分化和凋亡,并参与PD-1 (programmed cell death protein 1)/PD-L1(programmed cell death ligand 1)通路的免疫监控,已成为有突破意义的抗癌药物新靶标.靶向SHP2变构位点的抑制剂通过稳定SHP2非活性构象而抑制磷酸酶催化功能,具有很好的成药性.但是,SHP2功能获得性突变(gainoffunction,简称GOF)导致一系列发育障碍疾病和肿瘤的发生,并对SHP2野生型变构抑制剂产生耐药性.本工作首次以靶向SHP2激活突变体的变构抑制剂为靶头,基于PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)技术,设计合成了一系列全新SHP2小分子降解剂.其中先导化合物3f和4d保持了对突变型SHP2^(E76A)的酶抑制活性,而且对于野生型SHP2依赖的人食管鳞癌细胞KYSE-520和突变型SHP2^(N58S)人大细胞肺癌细胞NCI-H661都显示强效抗增殖活性,比相应变构抑制剂的活性提高了5~10倍,为治疗SHP2突变或活化导致的遗传性疾病或肿瘤提供了新的干预策略.
