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小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发 被引量:2
1
作者 刘改 尤启冬 《药学进展》 CAS 2008年第6期246-255,共10页
综述细胞凋亡的主要机制、Bcl-xL蛋白结构以及各类小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发。高水平表达Bcl-2家族抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL等)可导致肿瘤细胞的凋亡过程受阻,并对传统放、化疗产生抵抗性,而下调过表达Bcl-2和Bcl-xL蛋白则可诱... 综述细胞凋亡的主要机制、Bcl-xL蛋白结构以及各类小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发。高水平表达Bcl-2家族抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL等)可导致肿瘤细胞的凋亡过程受阻,并对传统放、化疗产生抵抗性,而下调过表达Bcl-2和Bcl-xL蛋白则可诱导肿瘤细胞凋亡,且逆转肿瘤细胞对治疗的抵抗性或耐药性。因此,作为潜在的癌症治疗策略,以Bcl-2家族蛋白为靶点的小分子抑制剂已成为当今研究热点,X-射线晶体衍射、核磁共振技术、小分子数据库和计算机辅助药物设计等技术也广泛应用于小分子Bcl-2抑制剂的开发。 展开更多
关键词 bcl-2蛋白家族 细胞凋亡 肿瘤治疗 小分子bcl-2抑制剂 药物设计 作用位点 抑制活性
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新型Bcl-2小分子抑制剂的设计、合成与初步活性评价
2
作者 王宇璇 杨灿 +2 位作者 苏明波 池岛乔 白海云 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 2024年第7期889-899,913,共12页
目的设计并合成一系列新型Bcl-2小分子抑制剂,测试其对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以临床化合物BGB-11417为先导化合物,通过骨架跃迁等方法,设... 目的设计并合成一系列新型Bcl-2小分子抑制剂,测试其对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以临床化合物BGB-11417为先导化合物,通过骨架跃迁等方法,设计新型含螺环结构的Bcl-2小分子抑制剂。以苯甲醛为原料,通过取代、环化和偶联等反应合成目标化合物,并通过1H NMR和LC-MS进行结构确定。采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)评价目标化合物对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制能力。结果共合成8个新型螺环Bcl-2小分子抑制剂,其中29a[IC_(50)(Bcl-2):0.8 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):55.41 nmol·L^(-1)],29d[IC_(50)(Bcl-2):0.27 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):18.65 nmol·L^(-1)]对Bcl-2和Bcl-2 G101V与BH3-only蛋白的相互作用有较好的抑制活性。结论建立了一种新型螺环Bcl-2小分子抑制剂合成方法,发现了对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用有较好抑制活性的新化合物,其中29d具有进一步研究的价值。 展开更多
关键词 细胞凋亡 bcl-2 家族 bcl-2 突变蛋白 小分子抑制 分子对接
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新型BCL-2抑制剂的设计、合成及活性评价
3
作者 杨柳 王心悦 +2 位作者 高安慧 刘晓玲 白海云 《山东化工》 CAS 2024年第10期8-12,共5页
通过研究BGB-11417与靶蛋白结合的相互作用,创造性的在P2口袋引入并环,合成了6个结构新颖的BCL-2抑制剂,产物经1H NMR和MS确证。以时间分辨荧光共振能量转移法(TR-FRET)测定目标化合物对BCL-2蛋白及BCL-2突变蛋白G101V和D103Y的体外抑... 通过研究BGB-11417与靶蛋白结合的相互作用,创造性的在P2口袋引入并环,合成了6个结构新颖的BCL-2抑制剂,产物经1H NMR和MS确证。以时间分辨荧光共振能量转移法(TR-FRET)测定目标化合物对BCL-2蛋白及BCL-2突变蛋白G101V和D103Y的体外抑制活性。活性结果表明化合物A、化合物B和化合物D对BCL-2及其突变蛋白G101V和D103Y有较好的抑制活性,可为合成活性更高的BCL-2抑制剂提供参考。 展开更多
关键词 bcl-2抑制 合成 抗肿瘤活性
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马铃薯三糖甘草次酸衍生物通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂
4
作者 万欣 洪崇竣 +2 位作者 王进绅 宋高鹏 刘叔文 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期474-483,共10页
目的 研究马铃薯三糖甘草次酸衍生物能否通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞,作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂。方法 以天然SARS-CoV-2进入抑制剂甘草酸为先导化合物,利用活性亚结构的拼合原理等设计并合成了系列马铃薯三糖甘草次酸衍生... 目的 研究马铃薯三糖甘草次酸衍生物能否通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞,作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂。方法 以天然SARS-CoV-2进入抑制剂甘草酸为先导化合物,利用活性亚结构的拼合原理等设计并合成了系列马铃薯三糖甘草次酸衍生物。利用SARS-CoV-2假病毒体外细胞感染模型,检测该系列甘草次酸衍生物的体外抗SARS-CoV-2活性;利用表面等离子共振技术及假病毒模型寻找先导化合物1b的抗病毒作用靶点;利用SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞-细胞融合体系,检测先导化合物1b是否作用于SARS-CoV-2病毒入侵宿主的膜融合过程;基于分子对接与定点突变技术,确定先导化合物1b与S蛋白的作用模式等。结果 先导化合物1b对SARS-CoV-2奥密克戎假病毒有显著抑制作用,EC50值为3.28μmol/L(P<0.05),对其它SARS-CoV-2变异株假病毒有广谱抗病毒活性。细胞-细胞膜融合实验显示1b能够抑制合胞体的形成。分子对接预测先导化合物1b可与S1与S2亚基交界处的空腔中的Glu309、Ser305、Arg765、Lys964等多个保守氨基酸残基产生氢键作用,亲和力为-8.6 kcal/mol。化合物1b在10、5、2.5、1.25μmol/L时对Arg765、Lys964、Glu309和Leu303突变后的假病毒的抑制活性显著降低(P<0.01)。结论 马铃薯三糖甘草次酸衍生物能够靶向作用于S蛋白,特异性干扰病毒-细胞膜融合阶段,继而发挥抗SARS-CoV-2感染的作用,是一类结构新颖的小分子SARS-CoV-2融合抑制剂。 展开更多
关键词 SARS-CoV-2 小分子新冠病毒融合抑制 刺突蛋白 甘草次酸衍生物
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急性B淋巴细胞白血病BCL-2抑制剂耐药细胞系的构建及耐药机制研究
5
作者 吴沂璇 段永娟 +4 位作者 蔡玉丽 魏璇 张英驰 章婧嫽 竺晓凡 《中国实验血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期1305-1312,共8页
目的:利用急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞系RS4;11构建对BCL-2抑制剂耐药的耐药细胞系,并探讨其可能的耐药机制。方法:采用BCL-2抑制剂navitoclax和venetoclax小剂量低浓度递增的方法间歇诱导RS4;11细胞系,构建RS4;11/Nav和RS4;11/Ven... 目的:利用急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞系RS4;11构建对BCL-2抑制剂耐药的耐药细胞系,并探讨其可能的耐药机制。方法:采用BCL-2抑制剂navitoclax和venetoclax小剂量低浓度递增的方法间歇诱导RS4;11细胞系,构建RS4;11/Nav和RS4;11/Ven耐药细胞系,通过MTT法检测不同药物浓度下细胞的存活率,流式细胞术检测细胞凋亡,转录组测序技术(RNA-seq)检测RS4;11耐药细胞系和亲本细胞系中的差异表达基因(DEGs),RRT-PCR检测耐药细胞系与亲本细胞系中差异表达基因的mRNA表达水平,Western blot检测耐药细胞系和亲本细胞系中BCL-2家族抗凋亡蛋白的表达水平。结果:成功构建了对BCL-2抑制剂耐药的耐药细胞系RS4;11/Nav和RS4;11/Ven,RS4;11/Nav对navitoclax的耐药指数为328.655±47.377,RS4;11/Ven对venetoclax的耐药指数为2 894.027±300.311。流式细胞术检测细胞凋亡发现,相比耐药细胞系,RS4;11亲本细胞系明显被BCL-2抑制剂抑制,而耐药细胞系的凋亡率基本未受药物的影响。Western blot检测结果表明,BCL-2家族抗凋亡蛋白在耐药细胞系中的表达无明显增多。RNA-seq、RT-PCR和Western blot检测发现EP300在耐药细胞系中的表达较亲本细胞系明显增高(P<0.05)。结论:小剂量低浓度递增间歇诱导法可成功构建对BCL-2抑制剂耐药的B-ALL细胞系,并且其耐药机制可能与EP300的表达上调有关。 展开更多
关键词 急性B淋巴细胞白血病 bcl-2抑制 耐药细胞系 RNA-SEQ EP300
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新型大环Bcl-2抑制剂的设计合成及生物活性评价
6
作者 查永骏 杨灿 +1 位作者 白海云 钟利 《中南药学》 CAS 2024年第6期1528-1536,共9页
目的 为克服Bcl-2的基因突变引起的耐药问题,设计并合成一系列新型Bcl-2抑制剂,并分别评价其对Bcl-2以及G101V、D103Y两种突变的抑制活性,探讨初步构效关系。方法 通过大环化设计,合成了一系列新型Bcl-2抑制剂,并通过^(1)H NMR和ESI-MS... 目的 为克服Bcl-2的基因突变引起的耐药问题,设计并合成一系列新型Bcl-2抑制剂,并分别评价其对Bcl-2以及G101V、D103Y两种突变的抑制活性,探讨初步构效关系。方法 通过大环化设计,合成了一系列新型Bcl-2抑制剂,并通过^(1)H NMR和ESI-MS进行结构确证。采用时间分辨荧光共振能量转移技术(TR-FRET)和MTS法测定化合物对激酶和肿瘤细胞的抑制活性。结果 合成了1个阳性化合物和9个新型大环Bcl-2抑制剂。抑酶活性结果表明化合物28c、28d、28e、28f具有较强的抑制Bcl-2以及G101V、D103Y两种突变激酶的活性。结论 合成的新型大环Bcl-2抑制剂中部分化合物(28c、28e、28g和28i)对肿瘤细胞的增殖具有一定的抑制活性。 展开更多
关键词 bcl-2抑制 细胞凋亡 抗肿瘤 合成
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BCL-2抑制剂联合用药治疗老年急性髓系白血病的临床研究
7
作者 袁晓婧 朱晨雨 王勇强 《系统医学》 2024年第7期1-4,共4页
目的探讨B淋巴细胞瘤-2(B-cell Lymphoma-2,BCL-2)抑制剂联合用药在治疗老年急性髓系白血病中的治疗效果,为老年急性髓系白血病的治疗提供实践依据。方法选取甘肃省酒钢医院肿瘤血液科于2020年1月—2023年10月收治的30例老年急性髓系白... 目的探讨B淋巴细胞瘤-2(B-cell Lymphoma-2,BCL-2)抑制剂联合用药在治疗老年急性髓系白血病中的治疗效果,为老年急性髓系白血病的治疗提供实践依据。方法选取甘肃省酒钢医院肿瘤血液科于2020年1月—2023年10月收治的30例老年急性髓系白血病患者作为研究对象,按照随机数表法分为对照组(15例)和干预组(15例)。干预组采用BCL-2抑制剂联合用药治疗,对照组采用常规治疗方法。比较两组治疗后的效果和不良反应发生率。结果治疗后,干预组的好转率(86.67%)显著高于对照组(46.67%),差异有统计学意义(χ^(2)=5.400,P<0.05)。治疗后,干预组的血液学指标显著优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);干预组的免疫学指标优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);干预组不良反应总发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论BCL-2抑制剂联合用药在治疗老年急性髓系白血病患者中,能有效改善患者的血液学指标和免疫学指标,促进疾病的好转,降低不良反应发生率。 展开更多
关键词 bcl-2抑制 老年急性髓系白血病 维奈克拉
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钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂改善病理性心脏重塑的研究进展
8
作者 宋琦 凌智瑜 《临床医学进展》 2024年第8期429-438,共10页
心脏重塑是心脏在持续性压力、代谢等刺激下发生的适应性形态结构变化过程,其中病理性心脏重塑是心血管不良事件独立危险因素。新型降糖药物钠–葡萄糖协同转运蛋白-2 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2)抑制剂除了能够降低容量... 心脏重塑是心脏在持续性压力、代谢等刺激下发生的适应性形态结构变化过程,其中病理性心脏重塑是心血管不良事件独立危险因素。新型降糖药物钠–葡萄糖协同转运蛋白-2 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2)抑制剂除了能够降低容量负荷、减少心血管死亡及住院风险外,还展现出改善心脏结构和功能、逆转心脏重构的潜力。本文旨在对SGLT2抑制剂在改善心脏重塑方面的研究进展进行综述。Cardiac remodeling, a process of adaptive morphological and structural alterations in the heart triggered by sustained stress, metabolic, and other stimuli, among which pathological cardiac remodeling serves as an independent predictor of adverse cardiovascular outcomes. Recently, novel hypoglycemic agents, specifically sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, have emerged as potential therapeutics that not only alleviate volume overload but also reduce the risk of cardiovascular mortality and hospitalization. Additionally, these agents exhibit promising effects in improving cardiac structure and function, as well as reversing pathological cardiac remodeling. This article aims to comprehensively review the progress made in investigating the therapeutic benefits of SGLT2 inhibitors in ameliorating cardiac remodeling. 展开更多
关键词 钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制 心脏重塑 心力衰竭 分子机制
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新型冠状病毒抗体和小分子抑制剂的研究现状
9
作者 武昕 于汉杰 +2 位作者 包晓娟 王雨姿 李铮 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2024年第4期754-771,共18页
世界卫生组织已宣布新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的爆发为全球大流行。中和抗体和小分子抑制剂在预防及治疗COVID-19中发挥重要作用。尽管已开发出了多种中和抗体以及疫苗,但是随着病原体严重急性呼吸综合征冠... 世界卫生组织已宣布新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的爆发为全球大流行。中和抗体和小分子抑制剂在预防及治疗COVID-19中发挥重要作用。尽管已开发出了多种中和抗体以及疫苗,但是随着病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)的不断变异,现有的抗体及疫苗面临巨大的挑战。小分子抑制剂主要通过干扰病毒与宿主的结合以及病毒自身的复制达到消灭病毒以及抑制病毒感染的作用,并且对SARS-CoV-2突变株具有广谱抑制作用,是当前研究的热点。近年来国内外学者对SARS-CoV-2的小分子抑制剂做了大量的研究工作,本文根据中和抗体识别的抗原表位以及小分子抑制剂的作用机制分别对用于预防及治疗COVID-19的中和抗体和小分子抑制剂进行综述,讨论其研究现状,并展望小分子抑制剂的应用前景,以期为该领域的进一步研究提供参考。 展开更多
关键词 新型冠状病毒感染 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 突变株 中和抗体 小分子抑制
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BCL-2抑制剂治疗多发性骨髓瘤的研究进展 被引量:2
10
作者 陈雅洁 侯勇哲 +2 位作者 游静茹 杨璐 白海 《实用药物与临床》 CAS 2023年第3期263-268,共6页
在过去的几十年里,多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)的治疗取得了重大进展,患者的生存率有了明显改善。然而,由于耐药性等其他问题,MM仍然无法治愈。B细胞淋巴瘤因子2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)家族与细胞凋亡密切相关,在各种血液系... 在过去的几十年里,多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)的治疗取得了重大进展,患者的生存率有了明显改善。然而,由于耐药性等其他问题,MM仍然无法治愈。B细胞淋巴瘤因子2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)家族与细胞凋亡密切相关,在各种血液系统恶性肿瘤中异常表达,BCL-2靶向治疗成为一种有前景的治疗MM的方法。本文回顾了BCL-2靶向治疗MM的研究进展,以更好地了解这一治疗策略的前景。 展开更多
关键词 bcl-2蛋白抑制 多发性骨髓瘤 维奈克拉
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靶向Bcl-2小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展Δ 被引量:9
11
作者 李杨玲 张博 林能明 《中国药房》 CAS 北大核心 2016年第17期2436-2439,共4页
目的:了解靶向B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展。方法:查阅近年来国内、外相关文献,对靶向Bcl-2小分子抑制剂的作用机制、药效学研究、临床研究进展进行归纳和总结。结果与结论:靶向Bcl-2小分子抑制剂能诱... 目的:了解靶向B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展。方法:查阅近年来国内、外相关文献,对靶向Bcl-2小分子抑制剂的作用机制、药效学研究、临床研究进展进行归纳和总结。结果与结论:靶向Bcl-2小分子抑制剂能诱导Bcl-2家族蛋白高表达的恶性肿瘤细胞发生凋亡,同时使这些细胞对传统化疗更加敏感。处于临床试验阶段的靶向Bcl-2小分子抑制剂主要有左旋棉酚、Oblimersen、Obatoclax、Navitoclax和Venetoclax等。Obatoclax有望成为新型的诱导肿瘤细胞凋亡的药物,Navitoclax对治疗白血病和淋巴瘤效果明显,特异性Bcl-2小分子抑制剂Venetoclax单用和联用其他化疗药物均显示出较好的抗肿瘤活性。靶向Bcl-2为治疗恶性肿瘤开辟了一条新的途径。 展开更多
关键词 bcl-2小分子抑制 bcl-2家族蛋白 靶向治疗 肿瘤
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Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展 被引量:3
12
作者 张磊 王京 +1 位作者 李文赟 姚其正 《国外医药(抗生素分册)》 CAS 2014年第5期196-200,I0002,共6页
Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径中一种重要的蛋白,在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。由于Bcl-2家族蛋白在多种癌细胞中高度表达,因此,对其干预成为一种新型肿瘤治疗策略,Bcl-2家族蛋白也成为抗肿瘤的热门靶点之一。本文总结了近年来Bc... Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径中一种重要的蛋白,在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。由于Bcl-2家族蛋白在多种癌细胞中高度表达,因此,对其干预成为一种新型肿瘤治疗策略,Bcl-2家族蛋白也成为抗肿瘤的热门靶点之一。本文总结了近年来Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展。 展开更多
关键词 bcl-2家族蛋白 小分子抑制 抗肿瘤
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Bcl-2蛋白小分子抑制剂的研究进展 被引量:2
13
作者 张淑兰 姚鹏 宫平 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2008年第11期919-923,共5页
目的对近年来Bcl-2蛋白小分子抑制剂的研究进展作以综述。方法根据近期对Bcl-2蛋白小分子抑制剂的21篇相关文献进行整理和归纳。结果和结论Bcl-2蛋白是很有开发潜力的靶点,依据此靶点而设计出的Bcl-2蛋白小分子抑制剂,可以消除或减弱癌... 目的对近年来Bcl-2蛋白小分子抑制剂的研究进展作以综述。方法根据近期对Bcl-2蛋白小分子抑制剂的21篇相关文献进行整理和归纳。结果和结论Bcl-2蛋白是很有开发潜力的靶点,依据此靶点而设计出的Bcl-2蛋白小分子抑制剂,可以消除或减弱癌细胞对凋亡的耐药性,有望成为新一代抗癌药物。 展开更多
关键词 bcl-2 肿瘤 凋亡 小分子抑制
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Bcl-2蛋白的小分子抑制剂 被引量:1
14
作者 李杨 《国外医学(药学分册)》 2005年第1期10-13,共4页
Bcl 2蛋白家族在调节细胞凋亡中发挥重要作用 ,人类恶性肿瘤细胞高表达Bcl 2和Bcl XL ,而高表达这些抗凋亡分子的细胞对于化疗药物有抗性 ,因此 ,以Bcl 2家族蛋白为靶点的小分子抑制剂成为很有潜力的可用于多种肿瘤治疗的药物 ,通过下调... Bcl 2蛋白家族在调节细胞凋亡中发挥重要作用 ,人类恶性肿瘤细胞高表达Bcl 2和Bcl XL ,而高表达这些抗凋亡分子的细胞对于化疗药物有抗性 ,因此 ,以Bcl 2家族蛋白为靶点的小分子抑制剂成为很有潜力的可用于多种肿瘤治疗的药物 ,通过下调Bcl 2和Bcl XL的表达直接影响肿瘤细胞的存活及其对化疗药物的抗性。 展开更多
关键词 bcl-2 凋亡 肿瘤 抑制
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靶向p53-MDM2的抗肿瘤小分子抑制剂的研究进展
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作者 丁涵静 胡美纯 《临床医学进展》 2023年第8期13474-13483,共10页
p53能够调控细胞周期、诱导细胞凋亡和DNA修复,被称为“抑癌蛋白”。p53的功能失调通常会引起遗传不稳定性,促进肿瘤发生。MDM2是p53最重要的负反馈调节因子之一,能够抑制p53的转录活性和稳定性,从而抑制p53的抗癌作用。因此,p53-MDM2... p53能够调控细胞周期、诱导细胞凋亡和DNA修复,被称为“抑癌蛋白”。p53的功能失调通常会引起遗传不稳定性,促进肿瘤发生。MDM2是p53最重要的负反馈调节因子之一,能够抑制p53的转录活性和稳定性,从而抑制p53的抗癌作用。因此,p53-MDM2是肿瘤治疗的关键靶标,而靶向p53-MDM2的小分子抑制剂是一种极具前景的抗肿瘤药物。本文介绍了p53和MDM2在肿瘤发生发展中的作用以及p53与MDM2的结合位点特征,并对靶向p53-MDM2小分子抑制剂的研究进行了综述。 展开更多
关键词 P53 MDM2 抗肿瘤药物 小分子抑制 靶向治疗
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作用于Bcl-2家族抗凋亡亚族蛋白的小分子抑制剂的研究进展 被引量:7
16
作者 汤湧 张大永 吴晓明 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2008年第7期669-677,共9页
细胞的凋亡是维持机体平衡的重要因素。细胞凋亡由一系列细胞因子调控。Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡的关键性调节因子。Bcl-2家族分为抗凋亡和促凋亡两个亚族,他们的相互作用对细胞凋亡信号传导起调控作用。很多肿瘤细胞高表达Bcl-2抗凋亡... 细胞的凋亡是维持机体平衡的重要因素。细胞凋亡由一系列细胞因子调控。Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡的关键性调节因子。Bcl-2家族分为抗凋亡和促凋亡两个亚族,他们的相互作用对细胞凋亡信号传导起调控作用。很多肿瘤细胞高表达Bcl-2抗凋亡亚族成员Bcl-2/Bcl-xL。近年来,随着Bcl-2家族各成员的晶体结构相继阐明,人们开始寻找作用于Bcl-2家族抗凋亡亚族蛋白的小分子抑制剂。本文从药物设计角度对该方面的进展作一综述。 展开更多
关键词 bcl-2 抑制 凋亡 药物设计
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基于蛋白结构的Bcl-2抑制剂设计与开发 被引量:1
17
作者 张鸣鸣 尤启冬 《药学进展》 CAS 2010年第7期289-297,共9页
Bcl-2家族抗凋亡蛋白的过度表达通常与肿瘤的发生有着密切的关系,而细胞凋亡信号均要经Bcl-2蛋白家族传递。因此,针对Bcl-2家族蛋白的结构特征和功能,设计其特异性抑制剂,以诱导肿瘤细胞凋亡,已成为肿瘤治疗的新策略。综述Bcl-2家族蛋... Bcl-2家族抗凋亡蛋白的过度表达通常与肿瘤的发生有着密切的关系,而细胞凋亡信号均要经Bcl-2蛋白家族传递。因此,针对Bcl-2家族蛋白的结构特征和功能,设计其特异性抑制剂,以诱导肿瘤细胞凋亡,已成为肿瘤治疗的新策略。综述Bcl-2家族蛋白的结构与功能及其活性位点的分布,介绍基于结构的若干Bcl-2抑制剂的设计与开发。 展开更多
关键词 bcl-2蛋白家族 小分子bcl-2抑制剂 基于结构的设计 活性位点 细胞凋亡 肿瘤治疗
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Bcl-2抑制剂对黄芪注射液降低缺氧缺糖/复氧复糖大鼠海马神经元caspase-3表达的影响 被引量:10
18
作者 董雅洁 高维娟 +3 位作者 钱涛 卢锴锋 朱炎杰 谢亚芹 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第6期1051-1056,共6页
目的:观察Bcl-2抑制剂对黄芪注射液降低缺氧缺糖/复氧复糖大鼠海马神经元caspase-3表达的影响。方法:取体外原代培养8 d的海马神经元,随机分为6组:正常对照组、模型组(缺氧缺糖/复氧复糖组)、黄芪注射液组、黄芪注射液溶剂(无菌去离子水... 目的:观察Bcl-2抑制剂对黄芪注射液降低缺氧缺糖/复氧复糖大鼠海马神经元caspase-3表达的影响。方法:取体外原代培养8 d的海马神经元,随机分为6组:正常对照组、模型组(缺氧缺糖/复氧复糖组)、黄芪注射液组、黄芪注射液溶剂(无菌去离子水)对照组、Bcl-2抑制剂组和Bcl-2抑制剂+黄芪注射液组。除正常对照组外均进行缺氧缺糖0.5 h再复氧复糖,各组均于复氧复糖后24 h进行指标检测:采用细胞免疫化学染色法观察细胞形态和caspase-3阳性细胞率,Western blotting法检测海马神经元Bcl-2和cleaved caspase-3蛋白的表达,RTPCR法检测海马神经元caspase-3 mRNA的表达。结果:与正常对照组相比,模型组细胞caspase-3阳性率、Bcl-2、cleaved caspase-3蛋白及caspase-3 mRNA表达均明显增强(P<0.05);与模型组相比,黄芪注射液组Bcl-2表达明显增加,细胞caspase-3阳性率、cleaved caspase-3蛋白及caspase-3 mRNA表达均明显降低(P<0.05);而黄芪注射液溶剂对照组、Bcl-2抑制剂组及Bcl-2抑制剂+黄芪注射液组则无明显差异;黄芪注射液溶剂对照组Bcl-2表达较正常对照组无明显变化,而Bcl-2抑制剂组及Bcl-2抑制剂+黄芪注射液组显著下降(P<0.05)。结论:Bcl-2抑制剂可对抗黄芪注射液降低缺氧缺糖/复氧复糖大鼠海马神经元caspase-3表达的作用,黄芪注射液通过Bcl-2发挥对缺氧缺糖/复氧复糖大鼠海马神经元凋亡的抑制作用。 展开更多
关键词 海马神经元 黄芪注射液 bcl-2抑制 缺氧缺糖/复氧复糖 细胞凋亡 CASPASE-3
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Bcl-2蛋白家族作用机制及其抑制剂的研究 被引量:8
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作者 郑灿辉 朱驹 +3 位作者 周有骏 李卡 陈军 张万年 《药学进展》 CAS 2004年第3期97-103,共7页
综述了Bcl 2蛋白家族成员的结构、作用机制模式及抑制剂 ,特别是小分子抑制剂的研究进展。凋亡对于调节多细胞生物的个体发育和体内平衡具有重要作用 ,其异常可导致许多疾病的发生 ,而Bcl 2蛋白家族在凋亡通路中起重要的调节作用 ,它们... 综述了Bcl 2蛋白家族成员的结构、作用机制模式及抑制剂 ,特别是小分子抑制剂的研究进展。凋亡对于调节多细胞生物的个体发育和体内平衡具有重要作用 ,其异常可导致许多疾病的发生 ,而Bcl 2蛋白家族在凋亡通路中起重要的调节作用 ,它们与肿瘤的产生及耐药非常相关 ,可能成为抗肿瘤药物的新靶点。近几年研究者对它们的抑制剂也进行了初步研究。 展开更多
关键词 bcl-2蛋白 作用机制 抑制 肿瘤 耐药 抗肿瘤药物 细胞凋亡
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Bcl-2抑制剂对黄芪注射液减轻缺氧缺糖/复氧复糖大鼠海马神经元凋亡的影响 被引量:3
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作者 董雅洁 高维娟 +3 位作者 钱涛 卢锴锋 朱炎杰 谢亚芹 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2016年第11期11-17,共7页
目的探讨黄芪注射液(AI)对Bcl-2抑制剂(TW-37)作用下的缺氧缺糖/复氧复糖(H/R)大鼠海马神经元凋亡的影响。方法取原代培养8 d的胎鼠海马神经元,随机分为6组:正常对照组、H/R组、AI组、AI溶剂对照组、Bcl-2抑制剂(TW-37)+H/R组、TW-37+AI... 目的探讨黄芪注射液(AI)对Bcl-2抑制剂(TW-37)作用下的缺氧缺糖/复氧复糖(H/R)大鼠海马神经元凋亡的影响。方法取原代培养8 d的胎鼠海马神经元,随机分为6组:正常对照组、H/R组、AI组、AI溶剂对照组、Bcl-2抑制剂(TW-37)+H/R组、TW-37+AI+H/R组。除正常对照组外,各组均进行缺氧缺糖0.5 h,再于复氧复糖后七个时间点(0 h、0.5 h、2 h、6 h、24 h、72 h、120 h)分别进行指标检测。采用MTT法检测细胞活性,western blot法和RT-PCR法检测海马神经元Caspase-3蛋白和mRNA的表达。结果与正常对照组比,除0 h外,H/R组海马神经元活性明显降低(P<0.05),Caspase-3蛋白及Caspase-3 mRNA表达均明显增强(P<0.05);与H/R组相比,除0h外,AI组海马神经元活性明显增高(P<0.05),Caspase-3蛋白及mRNA表达均明显降低(P<0.05);而AI溶剂对照组、TW-37+H/R组及TW-37+AI+H/R组则无显著差异(P>0.05)。结论黄芪注射液可通过激活Bcl-2抗凋亡机制增强H/R大鼠海马神经细胞活性、降低Caspase-3表达,Bcl-2是黄芪注射液抑制H/R大鼠海马神经元凋亡的重要靶点之一。 展开更多
关键词 黄芪注射液 bcl-2抑制 缺氧缺糖/复氧复糖 海马神经元 细胞凋亡 CASPASE-3
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