GLP-1受体激动剂对心血管作用的研究进展

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)由肠道内分泌细胞产生。GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists,GLP-1RAs)促进葡萄糖相关的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。GLP-1RAs还能抑制胃排空、食物摄入和限制体质量增加。在过去的十年中,GLP-1RAs对心血管系统影响的研究已经取得重大进展。口服小分子GLP-1RAs具有潜在优势,可以提高该类药物的应用。该文综述了GLP-1RAs在心血管疾病治疗中的多种作用,为GLP-1RAs的心血管获益提供新见解。

GLP-1R激动剂在治疗2型糖尿病中的研究进展

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患病率日益增加,胰岛素市场份额仍然占首位,GLP-1R激动剂市场份额不断增长,除治疗T2DM外还有减肥,心血管功能改善等多重获益。近几年在国内外治疗地位逐渐提升。本文综述了GLP-1R激动剂研发进展情况,长效及口服制剂,基础胰岛素复方制剂的开发是将来主要的研发方向。

GLP-1R结构和功能及小分子药物筛选研究进展

胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)作为2-型糖尿病(T2DM)药物研发和治疗的靶点有着十分重要的临床意义。尽管通过结构生物学,蛋白质工程等方法和手段对于GLP-1R结构的研究有了较大突破。但是关于其全长结构解析,多肽结合受体的分子机理及受体激活的内在机制还不曾得到解决。近些年有关GLP-1R相关研究发展较快,简述了该受体的结构与功能以及已有的小分子药物先导化合物,并讨论GLP-1受体分子结构作用机制的发展方向及应用前景,旨为进一步探寻2型糖尿病的治疗方案提供有利的帮助。

一种GLP-1受体激动剂高通量筛选细胞模型

目的构建GLP-1受体激动剂高通量筛选细胞模型。方法构建pEGFP-GLP-1R-3C重组质粒,转染HEK293T细胞,用G418和流式细胞仪进行筛选。所构建的细胞系命名为HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞系。Western blot和激光共聚焦检测GLP-1R-3C-eGFP蛋白的表达。将环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)响应元件报告基因转染HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞,不同浓度的GLP-1刺激后,用一步法荧光素酶报告基因检测试剂盒检测发光值反映细胞cAMP水平,采用cAMP试剂盒(ELISA)进行验证。结果成功构建HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞系。不同浓度GLP-1刺激后,发光值变化趋势与细胞cAMP水平变化趋势相似。本实验中Z′因子的值为0.52。结论本研究建立了基于重组HEK293T细胞株,其可用于GLP-1受体激动剂高通量筛选。

GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者中的应用比较

本文旨在观察2型糖尿病患者(英文简称T2DM),治疗中采取GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂,对患者血脂、血糖等情况产生的影响,助力T2DM患者病情改善。方法:202例(2型糖尿病患者),研究对象,患者收治时间,开始于2019年4月10日/结束于2021年8月30日。组别情况(随机抽签法):GLP-1组,纳入101例,治疗方法GLP-1受体激动剂;DPP-4组,纳入101例,治疗方法DPP-4抑制剂。观察指标:血糖水平[依次包括餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、空腹血糖(英文简称:依次为2hPBG、HbAlc、FBG)、血脂指标[依次包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇,依次为(TC、TG、LDL-C、HDL-C)]、经济性(治疗费用)、不良反应情况。结果 (1)血糖水平。治疗前,GLP-1组(VS)DPP-4组,2hPBG水平比对、HbAlc水平比对、FBG水平比对,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,GLP-1组(VS)DPP-4组,2hPBG水平比对、HbAlc水平比对、FBG水平比对,前者<后者,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)血脂指标。治疗前,GLP-1组(VS)DPP-4组,TC比对、TG比对、LDL-C比对、HDL-C比对,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,GLP-1组(VS)DPP-4组,TC比对、TG比对、LDL-C比对、HDL-C比对,除HDL-C外,前者<后者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 T2DM治疗,GLP-1受体激动剂治疗后,患者血糖、血脂控制上效果较为理想,血糖控制上可以根据情况适当新选择。

GLP-1R激动剂及正变构调节剂研究进展

胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)是治疗2型糖尿病的重要靶标,作为一种G蛋白偶联受体可通过胰高血糖素样肽-1介导胰岛素分泌。该文对胰高血糖素样肽-1和GLP-1R的结构与功能进行综述,并对肽类GLP-1R激动剂、非肽类小分子GLP-1R激动剂和GLP-1R正变构调节剂的设计开发进行讨论,旨在为进一步探寻2型糖尿病的治疗方案提供思路。

发现一类同时治疗肥胖症和糖尿病潜力的非肽类小分子

代谢综合征是一组会增加肥胖症、糖尿病及心血管疾病发病风险的临床征候群。上海药物所／国家新药筛选中心王明伟课题组研究发现。四元环取代化合物Boc5能够与GLP-1受体结合并模拟其生理效应。应用这个GLP-1受体激动剂治疗糖尿病及肥胖模型小鼠4周后，血糖显著下降，同时伴有脂肪组织和体重的明显减轻。

Boc5对脑缺血再灌注小鼠血脑屏障损伤的保护作用

目的探讨胰高血糖素样1受体(GLP-1R)小分子激动剂Boc5对脑缺血再灌注损伤(CIRI)后血脑屏障损伤的作用及机制。方法将C57BL/6J小鼠随机分为假手术组、模型组和Boc5高、中、低剂量组。模型组以及Boc5高、中、低剂量组行大脑中动脉栓塞再灌注(MCAO/R)损伤,Boc5高、中、低剂量组在MCAO/R损伤前连续给药7 d不同剂量的Boc5,假手术组及模型组每日给予等体积生理盐水。神经功能评分、足误实验和转棒实验评价小鼠行为学损伤;检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和过氧化氢酶(CAT)水平;评价小鼠血液生化指标变化;2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC)染色法检测缺血梗死面积;分光光度法检测脑组织伊文氏蓝含量;Western Blot法检测缺血半暗区闭合蛋白、紧密连接蛋白-5表达;免疫荧光法检测缺血半暗区星形胶质细胞标志物GFAP表达;酶联免疫吸附(ELISA)法检测星形胶质细胞氧糖剥夺损伤/复氧(OGD/R)后炎性因子水平。结果实验结果表明,Boc5能显著改善行为学缺陷,可降低MCAO/R损伤后SOD、MDA和CAT水平,显著减小梗死面积,显著减轻MCAO/R所致血脑屏障损伤,显著降低星形胶质细胞增生及活化水平及星形胶质细胞OGD/R损伤后的炎性因子水平。结论Boc5可减轻MCAO/R损伤所致小鼠血脑屏障损伤,其机制可能是通过减轻星形胶质细胞炎症。