小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂联合IMRT放射治疗老年局部晚期贲门腺癌患者的疗效评价

目的:分析老年局部晚期贲门腺癌患者使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂联合IMRT放射治疗的效果。方法:选取2015年9月—2017年9月我院收治的94例贲门腺癌患者,均是局部晚期老年患者。采取抽签法将其分为观察组与对照组,每组47例。对照组患者使用IMRT放射治疗,观察组患者在此基础上再联合使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂治疗。持续随访3年,观察各组患者治疗效果。结果:治疗后观察组不良事件发生率、死亡率、血清VECFR等低于对照组,且治疗总有效率、生存质量高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:老年局部晚期贲门腺癌患者使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂联合IMRT放射治疗效果显著,值得应用。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

小分子酪氨酸激酶抑制剂在人表皮生长因子受体-2阳性乳腺癌中的应用进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,人表皮生长因子受体-2(HER-2)过表达是乳腺癌患者预后不良的独立因素。单克隆抗体类药物能显著改善HER-2阳性乳腺癌患者的结局,然而,大多数患者会产生单克隆抗体类药物耐药,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一定程度上缓解了单克隆抗体耐药的现状。TKI通过抑制酪氨酸激酶生物活性,阻止酪氨酸残端磷酸化,抑制肿瘤细胞的损伤修复,诱导细胞凋亡,从多途径实现抗肿瘤效果。同时,TKI作为小分子化合物,具有跨越血脑屏障的能力,在脑转移的患者中也表现出良好的疗效。本文就已获批上市使用的HER-2阳性乳腺癌TKI的研究进展作一综述。

酪氨酸激酶抑制剂治疗Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效的单臂meta分析

目的探讨酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在Her-2阳性乳腺癌脑转移(BCBM)中的疗效。方法检索从建库至2022年4月11日数据库(PubMed、Cochranelibrary、Embase)中TKIs治疗Her-2阳性BCBM的临床研究,采用STATA 17.0进行meta分析。结果纳入15项研究,其中3项关于TKIs单药治疗,12项关于联合治疗,meta分析显示TKIs单药治疗的疗效欠佳,与未使用TKIs治疗相比总生存期(OS)差异不显著(P>0.05),但TKIs联合治疗的疗效改善,与未使用TKIs治疗、未使用抗Her-2治疗或仅基于曲妥珠单抗治疗相比,OS差异有统计学意义(P<0.05);中枢神经系统(CNS)进展为TKIs单药或联合药物治疗的主要进展方式,发生率为59.0%~82.2%,而TKIs联合放疗的CNS复发率降低为22.9%。结论基于TKIs的联合治疗能够改善Her-2阳性BCBM的预后,但CNS复发率仍然很高,TKIs联合放疗能够降低CNS复发率,但相关的前瞻性临床研究较少,需更多前瞻性临床研究进一步确定最佳治疗策略。

计算机辅助设计HER2/neu酪氨酸激酶小分子抑制剂及其生物活性研究

目的：用计算机辅助设计法寻找 HER2/neu受体酪氨酸激酶小分子抑制剂。方法：用 MODERLAR软件模拟出 HER2/neu和 EGFR受体酪氨酸激酶的三维 (three- dimensional,3D)空间结构；根据 HER2/neu酪氨酸激酶 ATP结合区的空间结构，搜索数据库，找出候选化合物；用 Western blot方法检测化合物对 HER2/neu受体酪氨酸激酶磷酸化的影响； MTT法检测细胞增殖抑制作用。结果：比较 HER2/neu和 EGFR（靶蛋白）与胰岛素受体酪氨酸激酶、 FGFR1受体酪氨酸激酶和 Src酪氨酸激酶（模板蛋白）的氨基酸序列发现有 35％～ 41％的相同和 52％～ 55％的相似，用 MODELLER程序模拟出 HER2/neu和 EGFR激酶区域的 3D结构。根据 HER2/neu受体酪氨酸激酶结构模型， 3D数据库的搜索，获得潜在 HER2/neu酪氨酸激酶抑制剂化合物，经筛选、优化发现 ST2325对 HER2/neu磷酸化有明显的抑制作用，其 IC50值为 6.6μ mol/L，且抑制作用是可逆的，对 EGFR受体磷酸化没有抑制作用。 ST2325对 HER2/neu受体表达没有影响。 ST2325对 HER2/neu过表达的肿瘤细胞 MDA- MB- 453 m1的抑制作用更强，而对 EGFR过表达的肿瘤细胞 MDA- MB- 468抑制作用相对较弱，其 IC50值分别为 29.05μ mol/L和 60.40μ mol/L。结论：基于 HER2/neu的结构设计，筛选?

吲哚衍生物类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的从头设计

以血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶的晶体结构为基础,采用从头药物设计方法,设计了一系列吲哚类化合物,并用类药性和分子对接进行了筛选,最后得到10个对接能量较低的化合物分子,对具有最低结合能的化合物与VEGFR-2酪氨酸激酶的复合物进行了10 ns的分子动力学模拟,并对其结合模式进行了分析.这些化合物结构新颖,可能作为抗肿瘤的先导化合物或候选药物.本文结果为VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的进一步改造、设计及合成提供了理论基础,并有助于开发高活性和高选择性的抗肿瘤药物.

VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究

运用比较分子力场分析对28个氨基吡唑并吡啶二芳基脲类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂进行了三维定量构效关系研究。所得CoMFA模型交叉验证系数q2=0.681,回归系数r2=0.958,统计方差比F=64.964,影响药效的立体场和静电场的贡献分别为65.7%和34.3%。CoMFA模型的三维等值图为化合物的结构改造提供了参考。

抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在复发转移或晚期妇科肿瘤临床应用的中国专家共识(2022版)

妇科常见的三大恶性肿瘤为宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。近年来,靶向治疗的出现改进了妇科肿瘤的治疗策略,为妇科肿瘤的治疗带来了新的曙光。肿瘤分子靶向药物具有特异性靶向作用,在妇科肿瘤的治疗中显示出了良好的疗效,已成为继手术、放疗、化疗后的又一重要治疗选择,尤其是抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在晚期或复发性妇科恶性肿瘤的临床治疗中取得了一定疗效。目前国内尚缺乏抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在妇科恶性肿瘤临床应用的指南或共识,为此中国临床肿瘤协会(CSCO)妇科肿瘤专家委员会组织国内相关专家制定了本共识,以期为复发转移或晚期妇科肿瘤的临床治疗提供参考。

小分子酪氨酸激酶抑制剂A2B通过调控PI3K/Akt通路诱导胃癌细胞凋亡

目的:探讨小分子酪氨酸激酶抑制剂A2B诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡的分子机制。方法:体外培养人胃癌SGC-7901细胞并加入2.5~160μmol/L梯度浓度的A2B分别干预24、48和72 h,利用CCK-8法检测细胞活力的半数抑制浓度(IC50),筛选出药物最适浓度。后续实验将SGC-7901细胞随机分为对照组(正常培养组)、溶剂组(含0.08%DMSO培养液处理)、A2B 10μmol/L实验组和A2B 20μmol/L实验组,每组每项实验均重复3次。利用EdU细胞染色实验和平板集落形成实验检测各组细胞增殖能力;Annexin V-FITC/PI双染法检测各组细胞凋亡率;线粒体膜电位检测试剂盒(JC-1染色法)检测各组细胞线粒体膜电位变化;Western blot检测各组细胞中表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)、细胞间充质-表皮转化因子(c-Met)、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、caspase-3、cleaved caspase-3、蛋白激酶B(PKB/Akt)和磷酸化Akt(p-Akt)蛋白的表达情况。结果:(1)A2B作用于人胃癌SGC-7901细胞24、48和72 h的IC50值分别为26.85、19.58和12.24μmol/L;(2)20μmol/L A2B能够同时下调EGFR、HER2和c-Met蛋白水平(P<0.01);(3)10和20μmol/L A2B作用于SGC-7901细胞后,EdU+细胞数和集落数均显著减少(P<0.01);(4)经A2B处理后SGC-7901细胞凋亡率增加(P<0.05),JC-1绿色荧光比例增加(P<0.01),同时Bax/Bcl-2比值和cleaved caspase-3蛋白表达水平上调(P<0.05),caspase-3蛋白表达水平下调(P<0.05);(5)A2B还下调了SGC-7901细胞中p-Akt/Akt比值(P<0.05)。结论:A2B能够靶向作用于EGFR、HER2和c-Met,并通过抑制PI3K/Akt信号通路激活,诱导人胃癌SGC-7901细胞发生凋亡。

小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗27例晚期非鳞状细胞肺癌临床观察

随着分子生物学研究的发展，以及对肺癌发生发展、侵袭、转移的分子机制的探讨，分子靶向治疗已取得了长足的进步。吉非替尼（Gefitinib，ZD1839，Iressa）作为世界上第一个表皮生长因子受体（epid ermal growthfactorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂于2004年被FDA批准上市，

抗肝癌小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床研究进展

肝癌是严重威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤之一。在我国,其发病率位居第四位,死亡率高居第二位。手术治疗有自身局限性,常规化疗药物作用有限,毒副作用大,且没有明显的生存获益。分子靶向治疗能选择性地杀灭肿瘤细胞,对机体的损伤较小,是近年来肿瘤治疗领域新的研究方向。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)作为一类分子靶向药物,已成为当前抗肝癌研究的主流趋势之一。本文主要对已上市和正在进行临床试验的小分子酪氨酸激酶抑制剂抗肝癌最新临床情况作一综述。

蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂研究进展

对近年来文献报道的小分子蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases,PTKs)抑制剂按其结构类别进行综述。指出PTKs与肿瘤形成、生长过程有密切关系,已成为抗肿瘤研究的一个新靶点。在过去的30多年时间里,人们对大量的天然产物及人工合成化合物进行筛选,得到了许多小分子抑制剂,一些活性强、选择性高的化合物作为抗肿瘤药已进入开发研究的不同阶段,有的正在进行临床研究。

酪氨酸激酶抑制剂的比较分子场分析

采用比较分子场分析 (Co MFA)方法研究了一组嘧啶类衍生物酪氨酸激酶抑制剂活性与结构的关系 .所得模型不仅能够很好地预报训练集中的化合物的活性 ,而且还可以准确地预报预报集中的化合物活性 .通过分析分子场等值面图在空间的分布 ,可以观察到叠加分子周围的立体和静电特征对化合物活性的影响 .

小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,其异常表达与肿瘤的侵袭、转移以及肿瘤新生血管的生成等密切相关。以蛋白酪氨酸激酶作为靶点的药物研究已取得了突破性进展,目前已有二十余个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于临床肿瘤的治疗,并有大量的抑制剂处于临床前和临床研究阶段。对近年来小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展进行了综述。

一代与二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓系白血病后无治疗缓解维持对比

本研究旨在对比使用第一代酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKI)与使用第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗的慢性髓系白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)慢性期(chronicphase,CP)患者尝试无治疗缓解(treatment-freeremission,TFR)维持率差异,分析可能影响两代TKI用药患者TFR维持率差异的相关因素,探讨造成一代与二代TKI药物停药组之间结局差别的原因。方法 纳入2015年12月至2022年12月在深圳市第二人民医院确诊CML慢性期具有完整临床数据资料且最终结局明确的患者83例,依据患者停药前使用的药物将患者分为一代TKI药物组与二代TKI药物组。对比两组患者在停药后1年、2年、3年及3年以上的TFR维持率差异,并分析可能原因。结果 ①参与的83例符合停药标准的CML-CP患者依据停药前服用药物分组为一代与二代TKI药物组,其中其中一代TKI药物组的中位分子学缓解维持时为12(1-86)个月,二代TKI药物组的停药后中位分子学缓解维持时间为13(3-63)个月。②截止随结束一代TKI药物组有23例(36.5%)的患者维持无治疗缓解,二代TKI药物组有4例(20%)的患者维持无治疗缓解。③二代TKI药物组相较于一代TKI药物组有更高的12个月以上无治疗缓解维持率(55%vs42.85%)。结论 对于CML的患者在获得稳定的疗效后可以尝试停止治疗,而停药前患者使用一代还是二代TKI药物对于患者的无治疗缓解是否能够稳定保持并不是决定性因素,但服用二代TKI药物的患者相较于停药前服用一代TKI药物的患者而言或许更不易出现早期分子学复发。对于哪种类型的TKI药物患者更可能维持长时间的TFR时间仍然有待进一步研究来考证。

我国已上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂研究进展

酪氨酸激酶参与细胞增殖、分化过程,在肿瘤发生发展中起着重要作用,受到越来越多的关注。小分子酪氨酸激酶抑制剂具有选择性高、不良反应小、口服方便等特点,为肿瘤治疗开辟了新的途径。截止2016年11月,共有12种小分子酪氨酸激酶抑制剂经国家食品药品监督管理总局批准上市。根据作用靶点不同,小分子酪氨酸激酶抑制剂大致可以分为EGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、VEGFR抑制剂和ALK抑制剂。本文总结了这几类小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制,阐述了药物在药理学和临床应用方面的研究进展,为临床合理用药提供参考。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合NK细胞的抗肝癌作用及其分子机制

目前,针对晚期肝癌无标准和令人满意的治疗方法。多靶点酪氨酸激酶抑制剂(multi-target tyrosine kinase inhibitor,MTKI)联合NK细胞对肝癌细胞具有协同杀伤作用:一方面,MTKI能阻断肿瘤细胞增殖和血管生成信号通路促进细胞凋亡;另一方面,MTKI诱导肿瘤细胞表达NK细胞活化性配体(natural killer group 2 member D ligand,NKG2DL),促进肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性。MTKI诱导肿瘤细胞表达NKG2DL,主要通过DNA损伤修复反应分子和细胞凋亡通路与转录因子NF-κB(nuclear factor-κB)之间相互作用,活化由NF-κB2和Rel B组成的旁路途径调节NKG2DL的转录和表达。MTKI通过NF-κB旁路途径诱导肿瘤表达NKG2DL的分子机制为MTKI联合NK细胞治疗肝细胞癌提供了理论依据。

小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展

目的介绍小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,为其深入研究提供参考。方法查阅、总结近几年国内、外有关文献。结果与结论靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂研究有了长足进展。随着小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及构效关系研究的不断深入,为该类抑制剂的合理药物设计提供可能,评价更加成熟,在抗肿瘤领域有较为广阔的应用前景。

酪氨酸蛋白激酶抑制剂Tyrphostin AG114对重组人蛋白激酶CK2全酶的抑制作用(英文)

目的 为了观察TyrphostinAG114对重组人蛋白激酶CK2全酶的直接作用及其酶动力学机理。方法 利用基因工程克隆 ,表达和纯化获得重组人蛋白激酶CK2α和 β亚基 ,在体外等摩尔数混合构成有最大生物活性的重组CK2全酶 ,在不同条件下测定CK2的活性。CK2活性通过测定转移到CK2底物上的 [γ 32 P]ATP或 [γ 32 P]GTP的 [32 P]放射活度来检测。结果 重组人CK2是一种Ca2 +、cAMP和cGMP等第二信使非依赖性蛋白激酶 ,与天然CK2的性质一致。AG114对重组人CK2全酶具有很强的抑制作用 ,IC50 为 2 0 .8μmol·L- 1,抑制强度介于已知CK2抑制剂 5 ,6 二氯 1 β 呋喃糖苯并咪唑 (DRB)和N (2 氨乙基 ) 5 氯萘 1 硫胺 (A3)之间。AG114对重组人CK2的动力学研究表明 :它与GTP呈混合竞争性抑制作用 ,与酪蛋白呈非竞争性抑制作用。结论 AG114不仅是酪氨酸蛋白激酶的抑制剂 ,而且是一种十分有效的蛋白激酶CK2的抑制剂。

小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

脑转移是影响晚期非小细胞肺癌患者预后的重要因素,全脑放疗和立体定向放疗是常用的治疗手段。随着小分子酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌治疗上获得成功,陆续有其治疗非小细胞肺癌脑转移及脑膜转移的研究。本文就小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的机理、临床应用以及治疗失败后的处理等方面作一综述。