中药活性成分小檗碱的结构修饰研究进展

本文根据小檗碱结构修饰位点及各位点取代基的不同对小檗碱的衍生物进行分类,阐述了各类衍生物生理活性研究情况及活性较好化合物的结构特征。指出小檗碱9位是修饰较多的位点,国外活性研究多集中在衍生物与DNA、RNA的作用上,国内近几年活性研究的热点是对糖尿病的治疗。本文旨在提供小檗碱结构改造和构效关系的系统研究进展。

小檗碱的结构修饰及其药理学活性研究进展

小檗碱类化合物是异喹啉生物碱中一个重要组成部分,其生理功能广泛,对其构效关系的研究较多,具有很大的结构改造和修饰的空间。本文按其主要药理学活性,对小檗碱及其衍生物的结构修饰进展作一综述。

小檗碱对棕榈酸诱导大鼠心肌细胞H9c2脂毒性损伤的影响

目的:探讨小檗碱对棕榈酸(PA)诱导大鼠心肌细胞H9c2脂毒性损伤的影响。方法:在正常培养的H9c2细胞中,采用细胞计数试剂盒(CCK8)检测细胞存活率;采用ELISA试剂盒检测细胞裂解液中氧化还原指标:丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH);采用免疫印迹法Western blot检测细胞内能量感受器磷酸化AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)/AMPK及肝激酶B1(LKB1)、沉默调节蛋白1(SIRT1)和成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)的蛋白表达。结果:PA在100μmol·L^(-1)浓度时,处理H9c2细胞24 h以上产生明显细胞毒性,与正常对照组(不含PA)比较,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。使用5μmol·L^(-1)小檗碱预处理H9c2细胞4 h可以逆转PA对H9c2中MDA、SOD和GSH的影响,同时细胞存活率明显上升,差异有统计学意义(P<0.05)。同时,在给予小檗碱治疗后,p-AMPK/AMPK、LKB1、SIRT 1和FGF-21蛋白的表达水平亦显著增加(P<0.05)。但使用FGF21的干扰RNA(siRNA)后,小檗碱激活AMPK的现象几乎被逆转,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:小檗碱可显著改善PA诱导的心肌细胞脂毒性,其机制可能与经典的FGF-21/AMPK信号通路有关。

小檗碱结构修饰的研究进展

小檗碱作为一种生物碱具有重要的医用价值,已广泛的应用于消炎、降血脂、降血糖、抗癌等诸多方面,而大量药理研究进一步表明:对其结构进行修饰改造可以提高其生物活性,使其具有更加优秀的药用功效,更加易于临床使用。同时,大量小檗碱衍生物的合成可望进一步深入了解小檗碱作用于人体的生物机制,以便进一步扩展其应用范围。介绍了近年小檗碱结构修饰研究进展,重点介绍在其分子结构中N(7)、C(8)、C(9)、C(12)和C(13)位点的结构修饰方法。此外,还介绍了修饰后生物活性的变化,以及一些具有较好生物活性的小檗碱衍生物,旨在为进一步深入开展以药效机制为基础的小檗碱结构改造和创新药物研究提供重要的参考信息。

小檗红碱药理作用及其结构修饰研究进展

天然来源的小檗红碱具有多种药理活性,对于其药物活性及结构修饰多有报道。本文围绕小檗红碱抗癌、抗炎、抗神经系统疾病、抗心血管疾病、抗真菌、抗糖尿病方面进行综述。同时对其结构修饰也作概述,为小檗红碱合理开发利用提供参考。

9-O-小檗碱糖苷系列产物的合成及体内降糖活性初步研究

以常见单糖作为取代基,采用固-液相转移催化法合成了9-O-小檗碱糖苷系列产物,合成化合物分子结构分别通过紫外光谱和核磁共振分析等方法进行了确认.通过对清洁级SD大鼠尾静脉注射四氧嘧啶获得实验性高血糖大鼠模型,分组对大鼠灌胃给药9-O-小檗碱葡萄糖苷、小檗碱与二甲双胍阳性对照药15d,并检测期间空腹血糖值.结果显示9-O-小檗碱葡萄糖苷具有明显体内降血糖能力,给药15d后高血糖大鼠血糖下降超过56%,优于小檗碱.

小檗碱及其体内代谢产物对高糖诱导大鼠H9c2心肌细胞损伤的保护作用

目的 探究小檗碱及其体内代谢产物对高糖诱导大鼠H9c2心肌细胞损伤的保护作用。方法 将H9c2心肌细胞分成对照组、模型组、正常给药组、模型给药组,对照组用无血清DMEM培养,正常给药组于无血清DMEM中加药,模型组用含50 mmol·L^(-1)葡萄糖的无血清DMEM培养(造模剂量筛选实验设置25、50、100、200 mmol·L^(-1)),模型给药组于高糖无血清DMEM中加药,加药浓度分别为小檗碱1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),二氢小檗碱(DHB) 0.5、1.0、2.0、4.0μmol·L^(-1),小檗红碱1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),非洲防己碱(COL)1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),巴马汀3.125、6.250、12.500、25.000μmol·L^(-1),药根碱6.25、12.50、25.00、50.00μmol·L^(-1),去亚甲基小檗碱(DEM)6.25、12.50、25.00、50.00μmol·L^(-1),处理48 h后,通过细胞增殖计数(CCK-8)法检测细胞存活率;通过实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测经典代谢调控通路沉默调节蛋白1(Sirt1)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α(PGC1α)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)基因水平,葡萄糖代谢相关基因丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)、葡萄糖激酶(GCK)、己糖激酶(HK2)、葡萄糖转运蛋白4(Glut4)表达水平,线粒体动力学相关基因线粒体融合蛋白2 (Mfn2)、视神经萎缩蛋白1 (OPA1)、动力学相关蛋白1(Drp1)水平及细胞凋亡相关基因天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-9、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、 B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2)水平;通过Westernblotting实验检测PGC1α、 Glut4、线粒体氧化磷酸化系统(OXPHOS)蛋白表达。结果 与高糖模型组相比,小檗碱2.5、5.0、10.0μmol·L^(-1),DHB 1、2μmol·L^(-1),COL 5、10μmol·L^(-1),巴马汀12.5μmol·L^(-1),药根碱25、50μmol·L^(-1),DEM 12.5、25.0μmol·L^(-1)处理48 h的细胞存活率均显著上升(P<0.05、0.01、0.001);小檗碱、DHB、药根碱、DEM处理的心肌细胞中PDK4水平显著增加(P<0.05、0.001),小檗碱、DHB、DEM处理的心肌细胞中GCK水平显著增加(P<0.01、0.001),小檗碱、DHB、COL、巴马汀、DEM处理的心肌细胞中HK2水平显著增加(P<0.05、0.01),DEM处理的心肌细胞中Glut4水平显著增加(P <0.001);药根碱、DEM处理的心肌细胞中OPA1水平显著增加(P<0.05、0.001),小檗碱、DHB、COL、巴马汀、药根碱、DEM处理的心肌细胞中Drp1水平显著降低(P<0.01、0.001),小檗碱、DHB、药根碱、DEM处理的心肌细胞中Mfn2水平显著增加(P<0.05、0.001);小檗碱、DHB、COL处理的心肌细胞中Caspase-3水平显著降低(P<0.01、0.001),小檗碱、小檗红碱、COL、巴马汀处理的心肌细胞中Caspase-9水平显著降低(P<0.01、0.001),小檗碱、DHB、小檗红碱、COL、巴马汀、药根碱、DEM处理的心肌细胞中Bax水平显著降低(P<0.05、0.001),小檗碱、DHB、巴马汀处理的心肌细胞中Bcl-2水平显著增加(P<0.01、0.001);小檗碱及其代谢产物处理的心肌细胞中PGC1α、Glut4、OXPHOS表达均明显增加。结论 小檗碱体内代谢产物可以缓解高糖造成的H9c2心肌细胞损伤,其作用机制与调控Sirt1/PGC1α/PPARα信号通路,促进H9c2心肌细胞葡萄糖代谢、改善线粒体功能、抑制细胞凋亡有关。

9-O-苄基小檗碱和3-O-苄基药根碱衍生物的合成及抗菌和细胞毒活性研究

通过在小檗碱9位和药根碱3位引入不同的苄基,合成9种新的小檗碱和药根碱衍生物.用质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)对产物进行结构表征,通过倍半稀释法和MTT法进行抗菌和细胞毒活性试验.实验结果表明:衍生物抗菌和细胞毒活性明显提高,其中衍生物2c,2d,3c抗菌活性较好,2d,3c,3d表现出较强的细胞毒活性.引入不同的苄基可改善小檗碱和药根碱的亲脂性,有助于提高小檗碱的抗菌和细胞毒活性,引入含F原子、化合物抗菌和细胞毒活性最好.

小檗碱衍生物的合成及其生物活性构效关系研究

小檗碱凭借其独特的异喹啉生物碱结构,不仅活性众多,而且构效关系错综复杂。从小檗碱结构出发,重点综述了其A、C及D环上各个活性位点的修饰方法。在此基础上,对小檗碱的抗菌、抗肿瘤、降血糖、调血脂等构效关系进行了系统归纳,为以小檗碱为先导化合物进行结构修饰及创新药物开发提供参考。

新型10-取代小檗碱衍生物的合成

2-羟基-3-甲氧基苯甲醛在酸性条件下脱除甲基制得2,3-二羟基苯甲醛(2);在不同碱作用下,2与卤代烷烃选择性反应生成邻、间烷氧基单取代中间体(3和4),经二次烷基化反应制得2-甲氧基-3-烷氧基、2-烷氧基-3-丁氧基苯甲醛(5a～5f); 5a～5f与3,4-亚甲二氧基苯乙胺经脱水缩合生成席夫碱中间体,再依次经硼氢化钠还原生成胺,并与乙二醛水溶液发生双重环合反应,合成了一系列10-位非甲基取代的小檗碱衍生物(9a～9f),其中5b～5e和9a～9f为新化合物,其结构经~1H NMR、^(13)C NMR和HR-MS(ESI)表征。

由黄连总碱生成四羟基四氢小檗原碱的工艺研究

主要探讨从植物黄连中制取标题化合物的生产工艺,并以其为中间体,经甲基化制得四氢巴马汀。首先用酸水浸渍法提取黄连总碱,用硼氢化钠加氢还原,然后加入路易斯酸进行脱甲基和亚甲基,从而制得标题化合物。再以甲苯作溶剂,加入一定量的碘甲烷,从而合成四氢巴马汀。结果表明,合成方法可行,并且可以利用标题化合物为母体合成四氢巴马汀,证明研究的正确性。

小檗碱及其衍生物的抗癌机制研究进展

小檗碱又称黄连素,是一种异喹啉类季铵生物碱,具有抗菌抗炎、止泻、抗高血压、降血脂等作用。近年来研究发现小檗碱还有抗肿瘤的作用,而且毒副作用小,使得小檗碱在抗肿瘤研究方面前景更加广阔。但是小檗碱在肠道吸收较差,药理作用也还需要经临床研究进一步证实。近年来也有很多研究者对小檗碱的不同位点进行了结构修饰,期望得到水溶性更好,抗肿瘤活性更高的衍生物。本文就小檗碱及其衍生物的抗肿瘤机制的研究进展进行综述。

小檗碱C(9)位硫辛酸酯类化合物的合成及量子化学计算研究

现代医学研究证实,小檗碱具有显著的降糖活性和临床安全性。目前,临床应用的降糖药物能够有效控制血糖,但使用不方便,副作用的问题难以避免,且对胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗等问题研究少之甚少。本文以小檗碱为先导化合物,对其C(9)位进行结构修饰,并在相应的位点引入具有抗氧化作用的硫辛酸,合成了小檗碱C(9)位硫辛酸酯及其类似物,希望能够得到一种具有双功能双位点的新型降糖药物,达到修复和改善胰岛功能的目的。中间体9-O-取代基类BBR的合成是反应中关键一步,通过量子化学计算比较了三种试剂1,2-二溴乙烷、2-溴乙醇、环氧乙烷的亲电反应能力,为后续中间体的合成工艺提供初步理论依据。

小檗碱的结构修饰及其构效关系研究进展

小檗碱是从我国传统中药黄连和黄柏中提取出的一种季铵型异喹啉生物碱,具有抗菌、消炎、抗肿瘤、降血糖、降血脂等多种药理活性。对其结构进行修饰改造可以改变其理化性质并提高生物学活性,显著提高临床疗效,扩大应用范围。本文综述了近年有关小檗碱的结构修饰研究,重在介绍其分子结构中N7,C8,C9,C12和C13位点的结构修饰方法以及相关药效活性的变化,旨在为进一步深入探索小檗碱的构效关系和创新药物研究提供参考。

小檗碱及其衍生物预防动脉粥样硬化作用机制的研究进展

动脉粥样硬化通常为心血管疾病的基础病因,目前随着饮食习惯和生活环境的改变,已然成为全球范围内日益严重的健康问题,对公共卫生构成巨大的挑战。小檗碱具有清热解毒的作用,是异喹啉类季铵型生物碱,小檗碱及其衍生物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化、降糖、调血脂及预防动脉粥样硬化等作用。从调脂作用、抑制氧化应激与炎症反应、改善血管内皮功能障碍、调节肠道微生物群等角度综述小檗碱及其衍生物预防动脉粥样硬化作用机制的研究进展,以期为减少动脉粥样硬化的发生,改善患者的临床症状,以及小檗碱类药物的深度开发提供理论依据。

辽东楤木单体化合物的结构修饰及生物活性研究

目的基于药用植物辽东楤木Aralia elata中的单体五环三萜皂苷类天然产物齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸进行结构修饰,并对其结构修饰物进行体外心肌保护活性研究。方法分别以苷元齐墩果酸和熊果酸为起始原料,通过苄基保护、糖苷化、苄基脱保护、酰胺化、苯甲酰基脱保护共5步反应制得目标化合物,利用H9c2细胞评价该类衍生物的心肌保护活性。结果设计并合成10个辽东楤木单体化合物的结构衍生物F1~F10,均经波谱技术确证结构。药理结果表明,10个化合物对H9c2细胞呈现不同程度的心肌保护活性,其中化合物F3的心肌保护活性与先导物活性相当。结论化合物F1~F10均为未见文献报道的新化合物,具有潜在的心肌保护活性,值得深入研究。