结合雌激素肠道渗透性的在体与离体2种模型研究

目的:以结合雌激素(conjugated estrogen,CE)中主要活性成分马烯雌酮硫酸钠(sodium equilin sulfate,EqS)和雌酮硫酸钠(sodium estrone sulfate,ES)为代表研究CE在大鼠肠道的吸收特性,并评价2种肠道模型。方法:建立EqS,ES与阿替洛尔的HPLC方法,采用大鼠在体单向肠灌流(SPIP)与Ussing Chamber小肠模型,将阿替洛尔视为内标一同给药后收集EqS+ES与阿替洛尔不同时间点肠囊液及接收液,计算有效渗透系数(Peff)和表观渗透系数(Papp)并与阿替洛尔比较。结果:2种肠道模型HPLC法的线性在一定浓度范围内相关性良好(r>0.999),日内、间精密度均小于15%,准确度在85%~115%,提取回收率均大于70%。大鼠SPIP模型中,EqS+ES的Peff[空肠:(0.22±0.07)×10^(-4) cm·s^(-1),回肠:(0.24±0.08)×10^(-4) cm·s^(-1)]与阿替洛尔[空肠:(0.18±0.11)×10^(-4) cm·s^(-1),回肠:(0.32±0.15)×10^(-4) cm·s^(-1)]在2个肠段无统计学差异(P空=0.373;P回=0.128);Ussing Chamber大鼠小肠模型中,EqS+ES与阿替洛尔在4个肠段均有吸收[十二指肠:(1.83±0.77)×10^(-6) cm·s^(-1),(5.46±0.80)×10^(-6) cm·s^(-1);空肠:(6.93±1.43)×10^(-6) cm·s^(-1),(10.04±1.16)×10^(-6) cm·s^(-1);回肠:(6.96±1.28)×10^(-6) cm·s^(-1),(6.28±0.82)×10^(-6) cm·s^(-1);结肠:(10.03±2.07)×10^(-6) cm·s^(-1),(11.09±1.08)×10^(-6) cm·s^(-1)],其中EqS+ES在回肠和结肠中的Papp与阿替洛尔比较无统计学差异(P回=0.251,P结=0.263);阿替洛尔是碱性化合物,理论上回肠的渗透性应高于空肠,离体模型与理论有差异。结论:CE可能为中等吸收药物,2种模型中大鼠SPIP模型似乎更加准确可靠。