尿甘二磷酸葡醛酸转移酶基因多态性对米格列奈在人体内药代动力学个体差异的影响

目的研究尿甘二磷酸葡醛酸转移酶UGT1A3和UGT2B7基因多态性对米格列奈在人体内药代动力学个体差异的影响,为临床制定合理的用药方案提供依据。方法选取12名健康志愿者,应用液质联用法分别检测单次和多次口服米格列奈的血药浓度,计算药代动力学参数,用焦磷酸测序法检测UGT1A3(rs:28898617;rs:3821242;rs:45625338;rs:6431625)和UGT2B7(rs:12233719;rs:7439366)SNP,并按不同基因型分组。结果米格列奈药代动力学个体差异很大。单次给药后米格列奈药代动力学参数(AUC、Cmax、CL)个体差异与UGT1A3和UGT2B7基因多态性间无显著性差异。多次给药后米格列奈药代动力学参数个体差异与UGT1A3基因多态性间相关性经方差分析得出PAUC<0.05,且UGT1A3*1/*5:UGT1A3*1/*2:UGT1A3*1/*3=1.59:1.03:1,Pd=0.06(>0.05),但UGT1A3*1/*5组与UGT1A3*1/*2组的LSD-t检验两两比较Pq=0.032(<0.05),且UGT1A3*1/*5:UGT1A3*1/*2:UGT1A3*1/*3=1:1.57:1.59,表明它们代谢米格列奈的酶活性比较UGT1A3*1/*3>UGT1A3*1/*2>UGT1A3*1/*5。UGT2B7基因多态性与米格列奈药代动力学个体差异之间相关性在本试验中无显著性差异。结论尿苷二磷酸葡醛酸转移酶UGT1A3基因多态性对米格列奈体内药代动力学个体差异有影响;UGT2B7基因多态性与米格列奈体内药代动力学个体差异不存在相关性。

沉默尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因OfUGT逆转亚洲玉米螟对Cry1Ie蛋白的抗性

转Bacillus thuringiensis(Bt)基因作物在害虫防治中应用较多,但长期种植转Bt基因作物,靶标害虫不可避免会对杀虫蛋白产生抗性,如何进行抗性治理是当前面临的难题。本研究基于前期转录组分析结果,定量分析了尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因(Of UGT)在亚洲玉米螟Cry1Ie抗性品系(ACB-IeR)及敏感品系(ACB-Bt S)的表达量,利用RNA干扰技术(RNAi)对ACB-IeR品系Of UGT基因进行沉默,并通过毒力测定试验来检验干扰效果。Of UGT基因在ACB-Ie R三龄幼虫中相对表达量高于ACB-Bt S,并且注射ds UGT后该基因表达量下降。Cry1Ie抗性品系的致死中浓度大于1000.00μg/g,在蛋白浓度为500.00μg/g时,注射ds UGT和ds GFP后的幼虫存活率没有显著性差异,但较空白对照组存活率显著降低;在蛋白浓度为1000.00μg/g时,注射ds GFP后的幼虫存活率较空白对照组降低,注射ds UGT后的幼虫存活率较空白对照和注射ds GFP的都显著降低。由结果可以看出RNAi沉默OfUGT基因后可以降低抗性品系亚洲玉米螟对Cry1Ie蛋白的抗性,但对抗性的逆转程度还需要后续更进一步的研究。

影响尿苷二磷酸葡醛酸转移酶活性的研究进展

尿甘二磷酸葡醛酸转移酶是重要的Ⅱ相代谢酶,尿甘二磷酸葡醛酸转移酶的活性对药物代谢和药物疗效具有重要影响。本文就影响尿甘二磷酸葡醛酸转移酶活性的主要因素年龄、激素水平、底物、疾病状态、遗传多态性以及基因表达调控作一综述。

胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因突变与新生儿黄疸易感性的关系

目的探讨胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因(UGT1A1)第1外显子A1及启动子区TATA盒基因突变与广西新生儿黄疸的关系。方法 152例广西籍新生儿分为高胆红素血症组(病例组)102例及健康对照组50例,采用PCR和DNA直接测序法检测两组UGT1A1第1外显子及启动子区TATA盒基因型,比较两组UGT1A1 G71R基因型分布及等位基因频率差异,观察病例组UGT1A1基因突变类型及其不同基因型患儿出生后72 h后血清总胆红素水平。结果两组UGT1A1 G71R基因型分布及等位基因频率比较差异有统计学意义(P均<0.01)。病例组检出G71R错义突变40例,启动子A(TA)7突变2例,715C→T杂合无义突变1例。病例组G71R纯合子患儿血清总胆红素水平高于野生型及杂合子患儿(P均<0.05)。结论 UGT1A1基因G71R突变是广西新生儿黄疸主要突变类型,该突变与新生儿高胆红素血症有密切关系;新发现的715C→T无义突变可能是新生儿胆红素脑病发生的重要原因之一。

新生儿迁延性黄疸与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因突变的关系

目的探讨胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)基因Gly71Arg变异与北京地区汉族新生儿黄疸发病的关系。方法应用聚合酶链反应-限制性长度多态性方法测定无亲缘关系的北京地区汉族新生儿黄疸[病例组,n=96,总胆红素(307.6±38.5)μmoL/L,未结合胆红素(292.9±35.9)μmoL/L]与健康对照组[n=101,总胆红素(131.2±42.1)μmoL/L,未结合胆红素(126.3±39.7)μmoL/L]UGT1A1Gly71Arg基因多态性的基因型,并检验二组基因型分布、等位基因频率差异和UGT1A1基因Gly71Arg变异对病例组总胆红素的效应。采用SPSS10.0软件进行统计学分析,组间差异采用t检验及协方差分析,基因型频率采用χ2检验。结果病例组新生儿UGT1A1Gly71Arg基因多态性频率与健康对照组存在明显差异(χ2=9.47P<0.01),Arg等位基因频率明显高于健康对照组(χ2=10.34P<0.01)。病例组新生儿UGT1A1Gly71Arg基因多态性Arg等位基因纯合子携带者总胆红素水平明显高于杂合子携带者和非携带Arg等位基因者(Pa<0.001),采用协方差分析校正胎龄和出生体质量影响后,Arg等位基因纯合子携带者总胆红素水平仍明显高于杂合子携带者和非携带Arg等位基因者(Pa<0.001)。结论UGT1A1基因Gly71Arg变异可能是北京地区汉族新生儿黄疸的发病原因之一,该基因多态性Arg等位基因纯合子携带者黄疸更严重。

人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶参与马钱子碱和士的宁体外代谢研究

目的考察参与士的宁和马钱子碱Ⅱ相代谢的主要人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGTs)亚型,为预测其与其他药物代谢性相互作用提供理论借鉴。方法士的宁和马钱子碱分别与大鼠肝微粒体(RLMs)、人肝微粒体(HLMs)和12种主要人重组UGTs亚酶进行孵育,采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法检测士的宁和马钱子碱葡糖醛酸代谢产物,考察参与其体外Ⅱ相代谢UGTs亚酶类型。结果马钱子碱和士的宁均在HLMs里生成1个单葡糖醛酸代谢产物,而在RLMs中未产生,单酶试验中二者均只在UGT1A4重组酶中发生代谢。结论马钱子碱和士的宁在人鼠代谢中存在种属差异,UGT1A4为其主要代谢亚酶。该研究结果可为临床预防马钱子因药物代谢性相互作用引发的不良反应提供理论和实验依据。

胆红素—尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因突变类型对广西新生儿高胆红素血症发病的影响

目的:从胆红素—尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)角度探讨新生儿黄疸的遗传学基础,探讨UGT1A1基因编码区G71R、P229Q突变型与广西地区新生儿高胆红素血症的关系。方法:33例病因不明的高胆红素血症新生儿作为病例组,27例生理性黄疸新生儿作为对照组。采用聚合酶链反应结合等位基因特异性寡核苷酸探针点杂交法(PCR-ASO)检测总共60例UGT1A1基因编码区G71R、P229Q基因突变。结果:高胆红素血症组与生理性黄疸组G71R等位基因频率分别为21.21%及5.56%,高胆红素血症组G71R基因频率显著高于生理性黄疸组,差异有统计学意义(χ2=5.987 2,P<0.02),高胆红素血症组及生理性黄疸组共60例样本均未发现P229Q突变型。结论:G71R突变型与广西新生儿高胆红素血症的发生密切相关,P229Q突变型可能与广西新生儿黄疸发生无关。

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶的代谢类型及影响因素

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶 (UGT)是一类Ⅱ相代谢酶 ,能催化葡醛酸与其相应底物结合。该过程是机体的重要排泄途径之一。目前 ,有 15种人类UGT被确证有活性 ,而且对它们的底物选择性方面有了进一步认识 ,但UGT的酶学研究相对于细胞色素P4 5 0还比较落后 ,有待于进一步提高。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的研究进展

目的 :介绍尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT)的最近研究进展 ;方法 :查阅了大量相关文献 ,总结了UGT的功能、诱导、底物及其基因研究等内容 ;结果 :UGT是一种最重要的Ⅱ相代谢酶 ,对它的研究已经深入到基因水平 ,且可从分子水平上去解释它的作用机理 ;结论 :人们对UGT有了更深更全面的了解。

尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A基因多态性与新生儿高胆红素血症的相关性研究

目的探讨新生儿尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A(UGT1A)1和UGT1A3基因多态性与新生儿高胆红素血症的相关性。方法提取北京市3所医院347例健康新生儿(健康新生儿组)和97例新生儿重症高胆红素血症(重症高胆红素血症组)、139例新生儿高胆红素血症(高胆红素血症组)患儿血标本的DNA,确定UGT1A1和UGT1A3基因型,研究UGT1A1和UGT1A3基因多态性分布与高胆红素血症的相关性。结果健康新生儿组的UGT1A突变基因频率分别与重症高胆红素血症组和高胆红素血症组进行比较,UGT1A1*6、UGT1A1*28、UGT1A3*2突变基因频率(M%)差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05);重症高胆红素血症组和高胆红素血症组上述各型基因比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组UGT1A3其他基因型突变基因频率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论UGT1A1*6、UGT1A1*28和UGT1A3*2基因变异与新生儿高胆红素血症相关,是高胆红素血症的易感基因,但与高胆红素血症的严重程度无关。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因多态性对药物代谢影响的研究进展

由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase,UGT）催化完成的葡萄糖醛酸结合反应是生物体内重要的Ⅱ相代谢途径,它与毒性或活性物质结合形成葡萄糖醛酸苷,将内源性、外源性化合物通过胆汁或肾脏排出体外。UGT是一个超家族酶,因主要利用UDP-尿苷二磷酸葡糖醛酸为糖基供体而得名。人类UCT广泛分布于体内的各种组织,包括肾、脑、皮肤、肠、脾、胸腺、心脏等,

丹酚酸A对大鼠肝脏尿苷二磷酸葡醛酸转移酶活性的影响

目的考察丹酚酸A(salvianolic acid A,SAA)对大鼠肝脏尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGTs)的影响。方法SD大鼠48只,雌雄各半,随机分为SAA组、阳性对照组和空白对照组3组。连续给药1周后断头处死动物,分离制备肝组织亚细胞组分,以对硝基酚(4-NP)为探针药物,HPLC法测定各亚细胞组分UGTs活性。结果在不同肝组织亚细胞组分中,以肝微粒体的UGTs酶活性最高,且雄鼠显著高于雌鼠;与空白对照组比较,SAA组大鼠的肝微粒体蛋白浓度和UGTs酶活性均无显著变化,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 SAA经静脉途径连续给药1周对SD大鼠肝脏的UGTs酶活性无显著的诱导或抑制作用,提示其在临床应用时发生经UGTs酶介导的药物相互作用的潜在风险较小。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1与高胆红素血症的关系研究

目的研究尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)在正常人和肝炎患者的水平及治疗前后的变化,同时探讨UGT1A1酶与高胆红素血症的关系。方法 83例受试者分为三组,无肝炎正常人组(A组)19例;无黄疸型肝炎组(B组)23例,血清总胆红素水平小于34μmol/L;黄疸型肝炎组(C组)41例,血清总胆红素水平大于34μmol/L。在入组基线时即抽取受试者外周静脉血并保留血清,检测UGT1 A1酶水平,并记录其肝功检验指标,B组和C组患者在恢复期再次抽取外周血并保留血清,检测UGT1A1酶水平,同时再次记录其肝功检验指标。分别比较A、B、C组受试者在基线时的UGT1A1酶的水平,比较B、C组治疗前后UGT1A1酶的水平;分析UGT1A1酶的水平与胆红素的相关性。结果基线时B、C组受试者的UGT1A1酶的水平较比A组受试者,其水平增加,差异有显著性(P=0.000;P=0.002);B、C组两者酶的水平在基线、恢复期差异无显著性(P>0.05)。B、C组UGT1A1酶在恢复期与基线的差值差异有显著性(P=0.037)。C组UGT1A1酶的水平与总胆红素、直接胆红素呈正相关,差异有显著性(r=0.223,P=0.044;r=0.241,P=0.029)。结论肝脏的炎症反应和高胆红素血症可以诱导UGT1A1酶的水平升高,在高胆红素血症时,UGT1A1酶的水平可能是胆红素代谢的一个关键因素,也是影响疾病预后的一个重要因素。

孤儿核受体对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因转录调节的研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuro-nosyltransferase,UGT)属于Ⅱ相药物代谢酶。它能催化葡醛酸与其相应底物结合,是化学物质在生物体内进行Ⅱ相生物转化时最重要的一类酶。越来越多的研究发现,孕烷X受体(pregnaneXreceptor,PXR)、组成型雄甾烷受体(constitutiveandrostanere-ceptor,CAR)等孤儿核受体(orphannuclearreceptors)及其他转录因子能调节UGT基因的转录,这些受体及因子分布和活性的差异可导致UGT酶表达和分布的差异。此外,研究表明化合物通过核受体(NR)介导的UGT酶表达量的变化可能是影响化合物体内代谢的一条重要途径。由于UGT酶表达量与激素平衡、药物疗效、药物毒副作用及肿瘤等多种疾病发病预后密切相关,所以研究核受体对Ⅱ相代谢酶的调节作用在预测药物相互作用、指导临床合理用药及人类疾病的预防等方面都具有重要意义。

非溶血性未结合胆红素增高黄疸家系的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因突变分析

目的分析1个非溶血性未结合胆红素增高黄疸家系的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)基因突变情况。方法选择河南省濮阳市油田总医院儿科2010年11月收治的1例持续非溶血性高未结合胆红素血症患儿为研究对象,对该患儿及其家族成员UGT1A1基因的5个外显子以及外显子与内含子连接区域进行DNA序列分析。结果先证者UGT1A1基因存在3个突变位点,即第1外显子第211位的鸟嘌呤(G)转换为腺嘌呤(A),导致编码蛋白第71位甘氨酸(Gly)变为精氨酸(Arg),即211G>A(G71R);为杂合改变;5号外显子第1 456位的胸腺嘧啶(T)颠换为鸟嘌呤(G),导致编码蛋白第486位酪氨酸(Tyr)变为天门冬氨酸(Asp),即1 456T>G(Y486D),为纯合突变,根据临床表现,诊断为Crigler-Najjar综合征Ⅱ型,其祖父和其父亲婴儿期有反复黄疸病史,UGT1A1基因存在2个突变位点,即211G>A(G71R)和1 456T>G(Y486D),均为杂合改变。结论对于临床上持续未结合胆红素增高的患者,进行UGT1A1基因突变分析能明确诊断。

腺苷蛋氨酸对L02细胞尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶表达的影响

目的探讨腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(Uridine Diphosphate Glucuronsyltrans-ferase,UGT)表达的调节作用。方法体外培养L02细胞加入药物分别处理0～72 h后应用RT-PCR法观察SAMe对UGT mRNA的作用。结果 0.5 mmol/L的SAMe在24～72 h可上调UGTmRNA的表达,0.1～1 mmol/L的SAMe都能上调UGTmRNA的表达,但0.5mmol/L的作用最强,强于苯巴比妥。结论 SAMe可以上调UGTmRNA的表达,从而促进胆红素代谢。

亚洲人群尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1*6基因多态性与伊立替康相关毒性的系统评价和meta分析

系统评价尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)*6基因多态性与伊立替康致严重腹泻和中性粒细胞减少的关系。方法 计算机检索PubMed、EMBase、CNKI等数据库,收集亚裔UGT1A1*6 基因多态性与伊立替康致严重腹泻和中性粒细胞减少的相关研究,对符合纳入标准的研究进行资料提取和质量评价,采用Rev Man 5.3 软件进行Meta 分析。结果 共纳入31项观察性队列研究,总计3605例患者。meta分析显示,携带UGT1A1*6患者严重腹泻及严重中性粒细胞减少发生风险显著增加。 亚组分析提示:伊立替康低、中剂量时,携带UGT1A1*6患者严重腹泻及严重中性粒细胞减少发生风险增加;伊立替康高剂量时,携带UGT1A1*6患者发生严重中性粒细胞减少风险无明显相关。结论 伊立替康在<200 mg/m2剂量使用时, UGT1A1*6 突变基因均会增加肿瘤患者发生严重腹泻和中性粒细胞减少风险;>200 mg/m2时,UGT1A1*6基因多态性与严重中性粒细胞减少风险无明显相关。

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶的研究进展

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGT)是体内最重要的Ⅱ相代谢酶,它可以参与许多内源性物质如胆红素、甾体激素、甲状腺激素、胆汁酸和脂溶性维生素等的代谢,在许多药物如阿片类药物、镇痛药、非甾体抗炎药和抗惊厥药等的代谢中也发挥着重要的作用。UGT在药物的吸收、分布、代谢和排泄中发挥重要作用。研究UGT特别是其基因多态性及其介导的药物-药物相互作用不仅可以指导临床用药,也可以揭示内源性物质代谢紊乱的机制。本文就UGT的分类、组织分布、对药物吸收的影响、基因多态性及其所介导的药物-药物相互作用进行综述。

高血氨对大鼠血清胆红素及肝组织血红素加氧酶1、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1表达的影响

目的:分析高血氨状态下大鼠胆红素水平、胆红素代谢相关的血红素加氧酶1(HO-1)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)表达的变化及NF-κB通路的激活情况。方法:25只成年健康雄性Wistar大鼠分为2组:高血氨组15只,每天给予氯化铵灌胃2次;对照组10只,同法灌胃生理盐水。每周心脏采血一次,应用ELISA检测血清总胆红素(TBIL)与直接胆红素(DBIL)水平。4周后处死大鼠,心脏灌流后取肝脏,免疫组化SP染色观察HO-1与NF-κB的表达,RT-PCR检测UGT1A1mRNA的表达水平。结果:高血氨组大鼠血清TBIL、DBIL均较对照组明显升高(TBIL:F组间=201.524,F时间=446.552,P均<0.001;DBIL:F组间=131.864,F时间=455.413,P均<0.001)。高血氨组HO-1蛋白表达量(2250.31±620.43)较对照组的(156.66±10.28)上调(t=56.829,P<0.001),高血氨组NF-κB阳性细胞百分比为(0.248±0.052)%,较对照组的(0.072±0.033)%增加(t=62.347,P<0.001)。高血氨组UGT1A1mRNA的表达水平(0.611±0.152)高于对照组的(0.328±0.063)(t=6.449,P<0.001)。结论:血氨升高时TBIL和DBIL亦随之升高,HO-1和UGT1A1在组织中的表达增加,提示组织处于氧化应激状态,NF-κB通路被激活。

尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶*28基因多态性与FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌毒性的相关性分析

伊立替康（CPT-11）联合5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗晚期结直肠癌的主要化疗方案之一。CPT-11可能引起重度迟发性腹泻和中性粒细胞减少,在欧美高加索人种应用CPT-11治疗晚期结直肠癌的研究中,3~4级不良反应的发生率为20%左右。由于对不良反应的顾虑,在我国以CPT-11为主的方案长期处于二线应用的地位。