葛根素抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2活性发挥促尿糖作用研究

目的研究葛根素通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)发挥促尿糖、降血糖作用。方法同源模建获得SGLT2蛋白虚拟结构,以达格列净为阳性药,与葛根素进行分子对接,考察其分子结合强弱;采用能稳定表达人SGLT2(h SGLT2)蛋白的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、以14C-甲基葡萄糖苷([14C]-AMG)为底物,评价葛根素体外抑制SGLT2的活性;以达格列净为阳性药,采用大鼠体内口服糖耐量试验(OGTT)和尿排泄糖试验(UGE)观察葛根素直接降血糖和促尿糖活性。结果分子对接得分显示,葛根素是SGLT2的底物,总体作用强度不及达格列净;体外实验显示,葛根素可较强抑制h SGLT2,最大效应为84%左右,半数抑制浓度(IC50)为0.40μmol/L;OGTT结果显示,葛根素10、30、60和120 mg/kg剂量的抑糖率分别为5.1%、6.5%、16%和22%,呈剂量相关性;在UGE实验中,随着葛根素剂量的增大,尿糖量增加,与模型组比较,30、60和120 mg/kg剂量组差异显著(P<0.05、0.01)。结论葛根素具有抑制h SGLT2、促尿糖降低血糖的药理活性,有可能作为一类新型结构的SGLT2抑制剂的先导化合物。

SGLT2抑制剂偕二甲基化Canagliflozin的设计、合成与活性研究

由1-(5-溴-2-甲基苯基)-1-甲基乙醇(1)通过6步反应,制得了钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂偕二甲基化canagliflozin,总产率38.1%,其中关键的一步是叔醇和噻吩发生的傅-克烷基化反应。利用1H NMR、13C NMR和HR-MS表征了最终产物的结构。最终产物利用大鼠尿糖排泄试验(UGE)进行了活性评价,结果显示合成的化合物具有一定的尿糖诱导能力,但不如母体化合物canagliflozin活性高。