UGT2B7基因多态性与药物代谢关系的研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是药物Ⅱ相代谢中至关重要的酶,而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶2B7(UGT2B7)基因多态性对UGT的活性起着重要的作用。不同的UGT2B7基因型与患者体内的血药浓度有关,根据基因型的不同可分为强代谢组及弱代谢组。该文主要阐述UGT2B7基因多态性与药物代谢的关系,着重叙述UGT2B7基因多态性与血药浓度的相关性。

UGT2B7-161基因多态性预测接受EC-TH方案辅助化疗HER-2阳性乳腺癌患者心脏毒性风险的价值

目的探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶2B7(UGT2B7)-161基因多态性预测接受表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛和曲妥珠单抗(EC-TH)方案辅助化疗的人类表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌患者心脏毒性风险的价值。方法收集2014年1月至2016年12月76例接受术后EC-TH方案辅助化疗的HER-2阳性乳腺癌患者,采集血液样本后采用实时荧光定量PCR检测UGT2B7-161基因的多态性。在接受化疗前(M0)、化疗开始后第3个月(M3)、第6个月(M6)、第9个月(M9)、第12个月(M12)和第15个月(M15)时进行心脏毒性评估,评估指标包括左心室射血分数,发生心力衰竭、急性冠状动脉综合征或重度威胁生命的心律失常的发生情况。结果 76例接受术后EC-TH方案辅助化疗的HER-2阳性乳腺癌患者心脏毒性事件发生总数为63例次,无1例出现心力衰竭、急性冠状动脉综合征以及重度威胁生命的心律失常。UGT2B7-161基因CC、CT、TT表型的患者例数分别为36例(47.3%)、31例(40.8%)和9例(11.8%)。不同基因表型患者的年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、伴随性疾病、ECOG评分以及心脏功能均无显著差异(P>0.05)。全组20例(26.3%)患者发生心脏毒性事件, UGT2B7-161 TT和CT基因型患者发生心脏毒性事件的比例(n=5,12.5%)低于CC基因型(n=15,41.7%)患者(P=0.004)。Logistic多因素回归分析显示,UGT2B7-161基因表型、BMI和心肌肌钙蛋白I均为影响心脏毒性发生风险的独立因素。结论 UGT2B7-161基因多态性可作为接受EC-TH方案辅助化疗HER-2阳性乳腺癌患者心脏毒性发生风险的潜在预测因子。

牛血清白蛋白对人肝微粒体UGT2B7代谢齐多夫定的影响

目的研究牛血清白蛋白对人肝微粒体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine-5’-diphosphate glucuronosyltransferase,UGT)2B7代谢活性的影响。方法采用差速离心法制备人肝微粒体,以齐多夫定(3’-叠氮-3’-脱氧胸苷)为探针,考察人肝微粒体孵育体系中UGT2B7代谢活性,采用反相高效液相色谱法测定齐多夫定及其代谢物浓度。孵育体系分为两组,分别为对照组和牛血清白蛋白组(含2%的牛血清白蛋白)。结果在两种人肝微粒体反应体系中,UGT2B7代谢齐多夫定的动力学行为均符合米曼式方程。对照组和牛血清白蛋白组齐多夫定的酶动力学参数如下:V_(max)分别为(1 359.0±135.8)和(1 268.4±300.1)pmol/(min·mg protein),K_m分别为(368.0±64.3)和(111.4±6.9)μM,CL_(int)分别为(3.7±0.4)和(11.4±2.7)μl/(min·mg protein)。与对照组相比,牛血清白蛋白组的K_m显著降低(P<0.05),CL_(int)明显升高(P<0.05)。结论牛血清白蛋白可显著影响人肝微粒体反应体系UGT2B7催化活性,使UGT2B7代谢齐多夫定的K_m降低、CL_(int)升高。

UGT2B17拷贝数变异的研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-g1ucuronosyltransferase,UGT)是人体内重要的Ⅱ相代谢酶,UDP-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸为其主要的糖基供体。UGT为多基因编码并且含有大量同工酶的超基因家族,包括UGT1和UGT2两个亚家族。UGT2B17是UGT2B家族的一员,越来越多的研究发现UGT2B17基因存在普遍遗传缺失现象,其造成的遗传差异对疾病的影响已引起了众多关注。UGT2B17基因拷贝数变异(Copy Number Variants,CNV)源自4号染色体上一段约120 kb的DNA序列缺失和插入,CNV发生频率高,种族差异明显,与器官移植、骨质疏松、肿瘤发生,乃至兴奋剂检测密切相关。UGT2B17的CNV研究及功能意义具有重大遗传药理学及药物基因组学意义。我们将从UGT2B17的基因拷贝数变异与种族差异、移植排斥反应与肿瘤发生发展等几个方面进行探讨。