中国汉族肾移植受者尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A9基因多态性对霉酚酸浓度的影响

目的了解中国汉族肾移植受者尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（UGT）1A9基因多态性对体内霉酚酸（MPA）浓度的影响。方法使用PCR-LDR方法,对196例汉族肾移植受者的UGT1A9编码基因进行单核苷酸基因多态性（SNP）检测,主要检测突变位点：C-440T/T-331C、C-2152T、T-275A和T98C。移植术后第28天,通过3点法（服药前、服药后0.5h和2h）检测并推算MPAAUC0-12浓度,对SNP和MPA浓度进行相关性分析。结果①196例中国汉族肾移植受者的UGT1A9编码基因中,未发现C-2152T、T-275A和T98C突变;C-440T/T-331C突变频率为14.29﹪（28/196）;②-440/-331位点CT/TC基因突变型患者MPAAUC0-12为（40.62±11.81）mg？h/L,野生型患者为（37.55±14.19）mg？h/L,两组比较差异无统计学意义（P=0.443）。结论中国汉族肾移植受者UGT1A9编码基因中,C-2152T、T-275A和T98C突变发生频率较低。-440/-331位点突变多为杂合基因型。-440/-331位点的SNP与受者体内MPA浓度没有明显的相关性。

胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因突变与新生儿黄疸易感性的关系

目的探讨胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因(UGT1A1)第1外显子A1及启动子区TATA盒基因突变与广西新生儿黄疸的关系。方法 152例广西籍新生儿分为高胆红素血症组(病例组)102例及健康对照组50例,采用PCR和DNA直接测序法检测两组UGT1A1第1外显子及启动子区TATA盒基因型,比较两组UGT1A1 G71R基因型分布及等位基因频率差异,观察病例组UGT1A1基因突变类型及其不同基因型患儿出生后72 h后血清总胆红素水平。结果两组UGT1A1 G71R基因型分布及等位基因频率比较差异有统计学意义(P均<0.01)。病例组检出G71R错义突变40例,启动子A(TA)7突变2例,715C→T杂合无义突变1例。病例组G71R纯合子患儿血清总胆红素水平高于野生型及杂合子患儿(P均<0.05)。结论 UGT1A1基因G71R突变是广西新生儿黄疸主要突变类型,该突变与新生儿高胆红素血症有密切关系;新发现的715C→T无义突变可能是新生儿胆红素脑病发生的重要原因之一。

尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A基因多态性与新生儿高胆红素血症的相关性研究

目的探讨新生儿尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A(UGT1A)1和UGT1A3基因多态性与新生儿高胆红素血症的相关性。方法提取北京市3所医院347例健康新生儿(健康新生儿组)和97例新生儿重症高胆红素血症(重症高胆红素血症组)、139例新生儿高胆红素血症(高胆红素血症组)患儿血标本的DNA,确定UGT1A1和UGT1A3基因型,研究UGT1A1和UGT1A3基因多态性分布与高胆红素血症的相关性。结果健康新生儿组的UGT1A突变基因频率分别与重症高胆红素血症组和高胆红素血症组进行比较,UGT1A1*6、UGT1A1*28、UGT1A3*2突变基因频率(M%)差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05);重症高胆红素血症组和高胆红素血症组上述各型基因比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组UGT1A3其他基因型突变基因频率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论UGT1A1*6、UGT1A1*28和UGT1A3*2基因变异与新生儿高胆红素血症相关,是高胆红素血症的易感基因,但与高胆红素血症的严重程度无关。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1与高胆红素血症的关系研究

目的研究尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)在正常人和肝炎患者的水平及治疗前后的变化,同时探讨UGT1A1酶与高胆红素血症的关系。方法 83例受试者分为三组,无肝炎正常人组(A组)19例;无黄疸型肝炎组(B组)23例,血清总胆红素水平小于34μmol/L;黄疸型肝炎组(C组)41例,血清总胆红素水平大于34μmol/L。在入组基线时即抽取受试者外周静脉血并保留血清,检测UGT1 A1酶水平,并记录其肝功检验指标,B组和C组患者在恢复期再次抽取外周血并保留血清,检测UGT1A1酶水平,同时再次记录其肝功检验指标。分别比较A、B、C组受试者在基线时的UGT1A1酶的水平,比较B、C组治疗前后UGT1A1酶的水平;分析UGT1A1酶的水平与胆红素的相关性。结果基线时B、C组受试者的UGT1A1酶的水平较比A组受试者,其水平增加,差异有显著性(P=0.000;P=0.002);B、C组两者酶的水平在基线、恢复期差异无显著性(P>0.05)。B、C组UGT1A1酶在恢复期与基线的差值差异有显著性(P=0.037)。C组UGT1A1酶的水平与总胆红素、直接胆红素呈正相关,差异有显著性(r=0.223,P=0.044;r=0.241,P=0.029)。结论肝脏的炎症反应和高胆红素血症可以诱导UGT1A1酶的水平升高,在高胆红素血症时,UGT1A1酶的水平可能是胆红素代谢的一个关键因素,也是影响疾病预后的一个重要因素。

高血氨对大鼠血清胆红素及肝组织血红素加氧酶1、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1表达的影响

目的:分析高血氨状态下大鼠胆红素水平、胆红素代谢相关的血红素加氧酶1(HO-1)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)表达的变化及NF-κB通路的激活情况。方法:25只成年健康雄性Wistar大鼠分为2组:高血氨组15只,每天给予氯化铵灌胃2次;对照组10只,同法灌胃生理盐水。每周心脏采血一次,应用ELISA检测血清总胆红素(TBIL)与直接胆红素(DBIL)水平。4周后处死大鼠,心脏灌流后取肝脏,免疫组化SP染色观察HO-1与NF-κB的表达,RT-PCR检测UGT1A1mRNA的表达水平。结果:高血氨组大鼠血清TBIL、DBIL均较对照组明显升高(TBIL:F组间=201.524,F时间=446.552,P均<0.001;DBIL:F组间=131.864,F时间=455.413,P均<0.001)。高血氨组HO-1蛋白表达量(2250.31±620.43)较对照组的(156.66±10.28)上调(t=56.829,P<0.001),高血氨组NF-κB阳性细胞百分比为(0.248±0.052)%,较对照组的(0.072±0.033)%增加(t=62.347,P<0.001)。高血氨组UGT1A1mRNA的表达水平(0.611±0.152)高于对照组的(0.328±0.063)(t=6.449,P<0.001)。结论:血氨升高时TBIL和DBIL亦随之升高,HO-1和UGT1A1在组织中的表达增加,提示组织处于氧化应激状态,NF-κB通路被激活。

他克莫司对肠尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶1A8抑制作用研究

目的探讨他克莫司对肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A8抑制潜能,这种抑制作用被推测是导致他克莫司与酚酸(MPA)相互作用的潜在原因。方法重组的肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A8用来作为酶源,4-甲基伞形酮(4-MU)用来作为非特异性底物。结果抑制动力学研究表明,他克莫司对肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A8的抑制作用更趋向于竞争性抑制型的抑制类型,并且抑制剂常数Ki被确定为6.1uM。结论他克莫司对肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A8具有明显的抑制作用,从而解释他克莫司与酚酸的相互作用。

基于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1解毒通路探讨枸杞汁对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯代谢的干预作用

目的:通过大鼠毒性干预实验观察枸杞汁对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP)染毒大鼠肝脏中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1(uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1,UGT1)活性及代谢解毒的影响,探讨枸杞汁对DEHP代谢的干预效果。方法:60只雄性大鼠随机分为对照组、DEHP组和枸杞汁干预组,每组20只,DEHP组和干预组在DEHP一次染毒(3 000 mg/kg mb)后连续7 d分别灌胃生理盐水和枸杞汁,对照组则给予同等体积的芝麻油或生理盐水,期间每天收集大鼠24 h尿液。在染毒1、3、5、7 d后各组分别随机处死5只。采用试剂盒检测肝脏UGT1的活力,高效液相色谱法检测血清中的邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯(mono-(2-ethylhexyl)phthalate,MEHP)以及尿液MEHP和邻苯二甲酸(phthalic acid,PA)含量。结果:枸杞汁干预组大鼠第5天UGT1活性显著高于DEHP组和对照组(P<0.05),且相对于DEHP组血清中MEHP含量减少而尿液中MEHP和PA含量增加。结论:枸杞汁可能通过提高UGT1活力促进了DEHP的代谢与排泄,发挥了解毒效应,将来可能作为一种预防或对抗邻苯二甲酸酯类物质或其他有毒化学物潜在危害的保健药材或功能食品用于人群的健康防护。

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶的代谢类型及影响因素

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶 (UGT)是一类Ⅱ相代谢酶 ,能催化葡醛酸与其相应底物结合。该过程是机体的重要排泄途径之一。目前 ,有 15种人类UGT被确证有活性 ,而且对它们的底物选择性方面有了进一步认识 ,但UGT的酶学研究相对于细胞色素P4 5 0还比较落后 ,有待于进一步提高。

病因不明高胆红素血症新生儿尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因变异分析

目的探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因检测对临床病因不明新生儿高胆红素血症的诊断价值。方法选取2015年1月—2016年12月入住上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心新生儿科胎龄≥37周、出生体重≥2 500g、血清总胆红素水平≥221μmol/L(以间接胆红素为主)且病因不明的高胆红素血症患儿,均行UGT1A1基因检测,采用PCR扩增UGT1A1基因第1~5外显子及其侧翼序列,对其产物进行DNA测序。根据最常见基因突变位点Gly71Arg(211G→A)(以下简称G71R位点)突变情况将患儿分组,比较各组间患儿的一般情况(性别构成、产式、喂养方式、胎龄、出生体重、胎次、产次、入院日龄)和血清总胆红素峰值。比较不同入院日龄、不同喂养方式患儿UGT1A1基因突变频率和血清总胆红素峰值,以及母乳喂养不同G71R位点突变患儿的血清总胆红素峰值。结果共纳入180例患儿,共检出UGT1A1基因突变位点12个,UGT1A1基因总基因突变频率为73.33%(132/180)。最常见的基因突变位点是G71R,其基因突变频率为63.89%(115/180)。Gly54Glu(161G→A)、Alab1Gly(182C→G)、Pro82Ser(244C→T)、Leu179Gln(536T→A)、Asn400His(1198A→C)是新发现的UGT1A1基因突变位点。根据最常见G71R位点突变情况分为无基因突变组(48例)、G71R单位点纯合突变组(38例)、G71R单位点杂合突变组(59例)、G71R复合杂合突变组(18例)。无基因突变组患儿入院日龄显著小于G71R复合杂合突变组(P<0.05),血清总胆红素峰值显著低于G71R单位点纯合突变组(P<0.05)。入院日龄<7d(98例)患儿的UGT1A1基因突变频率、血清总胆红素峰值均显著低于入院日龄≥7d患儿(82例,P值均<0.05);母乳喂养(110例)患儿的血清总胆红素峰值显著高于混合喂养(56例)和人工喂养患儿(14例,P值均<0.05)。母乳喂养无基因突变组的血清总胆红素峰值显著低于G71R单位点纯合突变组(P<0.05)。多元线性回归分析结果显示,喂养方式(回归系数为0.303)、G71R位点突变(回归系数为0.178)、入院日龄(回归系数为0.163)是影响血清总胆红素峰值的危险因素(P值均<0.05)。结论 UGT1A1基因检测对病因不明的新生儿高胆红素血症有一定的诊断价值,其中G71R位点突变最常见,且该位点突变、母乳喂养和入院日龄≥7d对高胆红素血症新生儿的血清总胆红素峰值存在影响。

丹酚酸A对大鼠肝脏尿苷二磷酸葡醛酸转移酶活性的影响

目的考察丹酚酸A(salvianolic acid A,SAA)对大鼠肝脏尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGTs)的影响。方法SD大鼠48只,雌雄各半,随机分为SAA组、阳性对照组和空白对照组3组。连续给药1周后断头处死动物,分离制备肝组织亚细胞组分,以对硝基酚(4-NP)为探针药物,HPLC法测定各亚细胞组分UGTs活性。结果在不同肝组织亚细胞组分中,以肝微粒体的UGTs酶活性最高,且雄鼠显著高于雌鼠;与空白对照组比较,SAA组大鼠的肝微粒体蛋白浓度和UGTs酶活性均无显著变化,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 SAA经静脉途径连续给药1周对SD大鼠肝脏的UGTs酶活性无显著的诱导或抑制作用,提示其在临床应用时发生经UGTs酶介导的药物相互作用的潜在风险较小。

沉默尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因OfUGT逆转亚洲玉米螟对Cry1Ie蛋白的抗性

转Bacillus thuringiensis(Bt)基因作物在害虫防治中应用较多,但长期种植转Bt基因作物,靶标害虫不可避免会对杀虫蛋白产生抗性,如何进行抗性治理是当前面临的难题。本研究基于前期转录组分析结果,定量分析了尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因(Of UGT)在亚洲玉米螟Cry1Ie抗性品系(ACB-IeR)及敏感品系(ACB-Bt S)的表达量,利用RNA干扰技术(RNAi)对ACB-IeR品系Of UGT基因进行沉默,并通过毒力测定试验来检验干扰效果。Of UGT基因在ACB-Ie R三龄幼虫中相对表达量高于ACB-Bt S,并且注射ds UGT后该基因表达量下降。Cry1Ie抗性品系的致死中浓度大于1000.00μg/g,在蛋白浓度为500.00μg/g时,注射ds UGT和ds GFP后的幼虫存活率没有显著性差异,但较空白对照组存活率显著降低;在蛋白浓度为1000.00μg/g时,注射ds GFP后的幼虫存活率较空白对照组降低,注射ds UGT后的幼虫存活率较空白对照和注射ds GFP的都显著降低。由结果可以看出RNAi沉默OfUGT基因后可以降低抗性品系亚洲玉米螟对Cry1Ie蛋白的抗性,但对抗性的逆转程度还需要后续更进一步的研究。

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶的研究进展

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGT)是体内最重要的Ⅱ相代谢酶,它可以参与许多内源性物质如胆红素、甾体激素、甲状腺激素、胆汁酸和脂溶性维生素等的代谢,在许多药物如阿片类药物、镇痛药、非甾体抗炎药和抗惊厥药等的代谢中也发挥着重要的作用。UGT在药物的吸收、分布、代谢和排泄中发挥重要作用。研究UGT特别是其基因多态性及其介导的药物-药物相互作用不仅可以指导临床用药,也可以揭示内源性物质代谢紊乱的机制。本文就UGT的分类、组织分布、对药物吸收的影响、基因多态性及其所介导的药物-药物相互作用进行综述。

亚洲人群尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1*6基因多态性与伊立替康相关毒性的系统评价和meta分析

系统评价尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)*6基因多态性与伊立替康致严重腹泻和中性粒细胞减少的关系。方法 计算机检索PubMed、EMBase、CNKI等数据库,收集亚裔UGT1A1*6 基因多态性与伊立替康致严重腹泻和中性粒细胞减少的相关研究,对符合纳入标准的研究进行资料提取和质量评价,采用Rev Man 5.3 软件进行Meta 分析。结果 共纳入31项观察性队列研究,总计3605例患者。meta分析显示,携带UGT1A1*6患者严重腹泻及严重中性粒细胞减少发生风险显著增加。 亚组分析提示:伊立替康低、中剂量时,携带UGT1A1*6患者严重腹泻及严重中性粒细胞减少发生风险增加;伊立替康高剂量时,携带UGT1A1*6患者发生严重中性粒细胞减少风险无明显相关。结论 伊立替康在<200 mg/m2剂量使用时, UGT1A1*6 突变基因均会增加肿瘤患者发生严重腹泻和中性粒细胞减少风险;>200 mg/m2时,UGT1A1*6基因多态性与严重中性粒细胞减少风险无明显相关。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9-1818T〉C单核苷酸多态性对乳腺手术患者异丙酚镇静效应的影响

目的观察尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）1A9—1818T〉C（UGT1A9—1818T〉C）单核苷酸多态性对乳腺手术患者异丙酚镇静效应的影响。方法择期全麻下行良性乳腺肿块切除术的女性患者150例，年龄20—50岁，体质量50～70kg，ASAI或Ⅱ级。术前采用基因测序技术进行UGT1A9—1818T〉C单核苷酸多态性位点的检测，根据基因型将患者分成野生纯合子（T／T）组、突变杂合子（T／C）组和突变纯合子（C／C）组。麻醉诱导和维持时均采用靶控输注（TCI）异丙酚，血浆靶浓度为3mg／L。记录患者停止输注异丙酚至警觉一镇静（OAA／S）评分达4分的时间，此时的脑电双频谱指数（BIS）值和异丙酚效应室浓度；BIS值升至80的时间及此时异丙酚效应室浓度。结果野生纯合组50例、突变杂合组77例和突变纯合组23例，等位基因频率T为59％，C为41％。异丙酚镇静效应存在较大的个体差异；3组患者OAA／S评分达4分的时间、BIS值、异丙酚效应室浓度和BIS值升至80的时间、异丙酚效应室浓度比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论UGT1A9—1818T〉C单核苷酸多态性不是引起异丙酚镇静效应个体差异的遗传因素。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A6基因多态性与抗结核药致肝损害的相关性

目的探讨尿营二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A6（UGT1A6）基因多态性与中国唐山地区结核患者抗结核药致肝损害的相关性。方法采用病例对照研究，以抗结核治疗导致肝损害患者202例为病例组，无肝损害者239例为对照组，收集环境因素暴露情况及静脉血。UGT1A6基因多态性分析采用聚合酶链反应限制性片段长度多态方法，利用HhaⅠ、DpnⅡ和NsiⅠ内切酶分析其基因多态性，以SPSS13．0软件对各危险因素进行单因素和多因素非条件Logistic回归分析。结果UGT1A6的19T／G、308C／A和541A／G多态性位点均存在3种基因型，UGT1A619T／T、UGT1A619T／G和UGT1A6—19G／G在病例组和对照组的频率分别为51．5％、39．6％、8．9％和71．1％、25．5％、3．3％；UGT1A6—308C／C、UGT1A6308C／A和UGT1A6—308A／A在病例组和对照组的频率分别为52．0％、40．6％、7．4％和79．1％、19．2％、1．7％；UGT1A6541AA、UGT1A6—541A／G和UGT1A6541G／G在病例组和对照组的频率分别为57．9％、33．7％、8．4％和79．5％、19．2％、1．3％，两组问差异均有统计学意义（x^2值分别为17．956、37．385和24．095，P值均〈0．01）。单因素和多凶素分析均显示UGT1A619T／G、308C／A、541A／G3个位点基因多态性与抗结核药致肝损害的发生有关（P值均〈0．05）。结论UGT1A6基因多态性可能与汉族人抗结核药致肝损害的发病有关，且各基因型存在相互作用。

尿苷二磷酸葡醛酰转移酶1A1基因多态性与伊立替康治疗广泛期小细胞肺癌不良反应的相关性

目的研究尿苷二磷酸葡醛酰转移酶（UGT）1A1基因多态性与伊立替康方案治疗广泛期小细胞肺癌患者不良反应的关系。方法采用聚合酶链反应法扩增目的基因片段，直接测序法对UGT1A1基因多态性进行检测，观察并记录化疗中出现的不良反应及疗效，比较不同基因型患者使用伊立替康不良反应的发生率。结果58例广泛期小细胞肺癌患者中，UGT1A1＊28野生型45例（77．6％），UGT1A1＊93野生型40例（69．0％），UGT1A1＊60野生型38例（65．5％），UGT1A1＊93和UGT1A1＊60基因突变分别有18例（31．0％）和20例（34．5％）。UGT1A1＊28基因型中，TA5突变8例（13．8％），TA7突变5例（8．6％）。TA5突变型中／〉3级腹泻5例，≥3级白细胞和中性粒细胞减少各3例；UGT1A1＊93突变型中，≥3级腹泻7例，≥3级白细胞减少6例，I〉3级中性粒细胞减少4例。结论TA5突变型、UGTIAl＊93突变型均增加腹泻和I〉3级白细胞和中性粒细胞减少的风险，而UGT1A1（＊28、＊93、＊60）野生型和UGT1A1＊60突变型未增加药物不良反应的风险。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性的表达研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因突变可影响UGT1A1的表达及其酶活性,使胆红素代谢减慢,导致高未结合胆红素血症。随着分子生物学技术的发展,越来越多的研究通过分析UGT1A1基因多态性的表达情况及酶活性来明确这些多态性的致病机制。现就UGT1A1基因多态性的表达研究进展进行综述。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因UGT1A7基因多态性与肝硬化易感性关系的研究

目的:探讨UGT1A7基因多态性与肝硬化易感性之间的关系。方法:设置150例肝硬化汉族住院患者组与100例性别/年龄相匹配的志愿者对照组,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)检测肝硬化组与正常组中UGT1A7的基因多态性,并进行统计学分析。结果:肝硬化组中C2等位基因型与对照组相比明显升高,P<0.001,差异有显著性意义。结论:肝硬化与UGT1A7基因相关,UGT1A7等位基因C2可能是肝硬化发生的危险因素。

胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1基因多态性在Gilbert综合征发病机制中的研究进展

Gilbert综合征又称非结合高胆红素血症，是由于肝微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足或肝组织摄取非结合胆红素障碍，致使血液中非结合胆红素显著增高而发生黄疸的一类常染色体遗传性疾病。目前该病发病机制尚不明确。有研究发现，Gilbert综合征患者的胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGTlAI）活性明显下降，仅有正常人的30％，故推测UGTlAl基因多态性是发生Gilbert综合征的分子遗传学基础。本文着重对该病发病机制中UGTlAl基因多态性的研究现状做一概论。