沉默尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因OfUGT逆转亚洲玉米螟对Cry1Ie蛋白的抗性

转Bacillus thuringiensis(Bt)基因作物在害虫防治中应用较多,但长期种植转Bt基因作物,靶标害虫不可避免会对杀虫蛋白产生抗性,如何进行抗性治理是当前面临的难题。本研究基于前期转录组分析结果,定量分析了尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因(Of UGT)在亚洲玉米螟Cry1Ie抗性品系(ACB-IeR)及敏感品系(ACB-Bt S)的表达量,利用RNA干扰技术(RNAi)对ACB-IeR品系Of UGT基因进行沉默,并通过毒力测定试验来检验干扰效果。Of UGT基因在ACB-Ie R三龄幼虫中相对表达量高于ACB-Bt S,并且注射ds UGT后该基因表达量下降。Cry1Ie抗性品系的致死中浓度大于1000.00μg/g,在蛋白浓度为500.00μg/g时,注射ds UGT和ds GFP后的幼虫存活率没有显著性差异,但较空白对照组存活率显著降低;在蛋白浓度为1000.00μg/g时,注射ds GFP后的幼虫存活率较空白对照组降低,注射ds UGT后的幼虫存活率较空白对照和注射ds GFP的都显著降低。由结果可以看出RNAi沉默OfUGT基因后可以降低抗性品系亚洲玉米螟对Cry1Ie蛋白的抗性,但对抗性的逆转程度还需要后续更进一步的研究。

他克莫司对肠尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶1A8抑制作用研究

目的探讨他克莫司对肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A8抑制潜能,这种抑制作用被推测是导致他克莫司与酚酸(MPA)相互作用的潜在原因。方法重组的肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A8用来作为酶源,4-甲基伞形酮(4-MU)用来作为非特异性底物。结果抑制动力学研究表明,他克莫司对肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A8的抑制作用更趋向于竞争性抑制型的抑制类型,并且抑制剂常数Ki被确定为6.1uM。结论他克莫司对肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A8具有明显的抑制作用,从而解释他克莫司与酚酸的相互作用。

胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因突变与新生儿黄疸易感性的关系

目的探讨胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因(UGT1A1)第1外显子A1及启动子区TATA盒基因突变与广西新生儿黄疸的关系。方法 152例广西籍新生儿分为高胆红素血症组(病例组)102例及健康对照组50例,采用PCR和DNA直接测序法检测两组UGT1A1第1外显子及启动子区TATA盒基因型,比较两组UGT1A1 G71R基因型分布及等位基因频率差异,观察病例组UGT1A1基因突变类型及其不同基因型患儿出生后72 h后血清总胆红素水平。结果两组UGT1A1 G71R基因型分布及等位基因频率比较差异有统计学意义(P均<0.01)。病例组检出G71R错义突变40例,启动子A(TA)7突变2例,715C→T杂合无义突变1例。病例组G71R纯合子患儿血清总胆红素水平高于野生型及杂合子患儿(P均<0.05)。结论 UGT1A1基因G71R突变是广西新生儿黄疸主要突变类型,该突变与新生儿高胆红素血症有密切关系;新发现的715C→T无义突变可能是新生儿胆红素脑病发生的重要原因之一。

基于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1解毒通路探讨枸杞汁对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯代谢的干预作用

目的:通过大鼠毒性干预实验观察枸杞汁对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP)染毒大鼠肝脏中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1(uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1,UGT1)活性及代谢解毒的影响,探讨枸杞汁对DEHP代谢的干预效果。方法:60只雄性大鼠随机分为对照组、DEHP组和枸杞汁干预组,每组20只,DEHP组和干预组在DEHP一次染毒(3 000 mg/kg mb)后连续7 d分别灌胃生理盐水和枸杞汁,对照组则给予同等体积的芝麻油或生理盐水,期间每天收集大鼠24 h尿液。在染毒1、3、5、7 d后各组分别随机处死5只。采用试剂盒检测肝脏UGT1的活力,高效液相色谱法检测血清中的邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯(mono-(2-ethylhexyl)phthalate,MEHP)以及尿液MEHP和邻苯二甲酸(phthalic acid,PA)含量。结果:枸杞汁干预组大鼠第5天UGT1活性显著高于DEHP组和对照组(P<0.05),且相对于DEHP组血清中MEHP含量减少而尿液中MEHP和PA含量增加。结论:枸杞汁可能通过提高UGT1活力促进了DEHP的代谢与排泄,发挥了解毒效应,将来可能作为一种预防或对抗邻苯二甲酸酯类物质或其他有毒化学物潜在危害的保健药材或功能食品用于人群的健康防护。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1与高胆红素血症的关系研究

目的研究尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)在正常人和肝炎患者的水平及治疗前后的变化,同时探讨UGT1A1酶与高胆红素血症的关系。方法 83例受试者分为三组,无肝炎正常人组(A组)19例;无黄疸型肝炎组(B组)23例,血清总胆红素水平小于34μmol/L;黄疸型肝炎组(C组)41例,血清总胆红素水平大于34μmol/L。在入组基线时即抽取受试者外周静脉血并保留血清,检测UGT1 A1酶水平,并记录其肝功检验指标,B组和C组患者在恢复期再次抽取外周血并保留血清,检测UGT1A1酶水平,同时再次记录其肝功检验指标。分别比较A、B、C组受试者在基线时的UGT1A1酶的水平,比较B、C组治疗前后UGT1A1酶的水平;分析UGT1A1酶的水平与胆红素的相关性。结果基线时B、C组受试者的UGT1A1酶的水平较比A组受试者,其水平增加,差异有显著性(P=0.000;P=0.002);B、C组两者酶的水平在基线、恢复期差异无显著性(P>0.05)。B、C组UGT1A1酶在恢复期与基线的差值差异有显著性(P=0.037)。C组UGT1A1酶的水平与总胆红素、直接胆红素呈正相关,差异有显著性(r=0.223,P=0.044;r=0.241,P=0.029)。结论肝脏的炎症反应和高胆红素血症可以诱导UGT1A1酶的水平升高,在高胆红素血症时,UGT1A1酶的水平可能是胆红素代谢的一个关键因素,也是影响疾病预后的一个重要因素。

高血氨对大鼠血清胆红素及肝组织血红素加氧酶1、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1表达的影响

目的:分析高血氨状态下大鼠胆红素水平、胆红素代谢相关的血红素加氧酶1(HO-1)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)表达的变化及NF-κB通路的激活情况。方法:25只成年健康雄性Wistar大鼠分为2组:高血氨组15只,每天给予氯化铵灌胃2次;对照组10只,同法灌胃生理盐水。每周心脏采血一次,应用ELISA检测血清总胆红素(TBIL)与直接胆红素(DBIL)水平。4周后处死大鼠,心脏灌流后取肝脏,免疫组化SP染色观察HO-1与NF-κB的表达,RT-PCR检测UGT1A1mRNA的表达水平。结果:高血氨组大鼠血清TBIL、DBIL均较对照组明显升高(TBIL:F组间=201.524,F时间=446.552,P均<0.001;DBIL:F组间=131.864,F时间=455.413,P均<0.001)。高血氨组HO-1蛋白表达量(2250.31±620.43)较对照组的(156.66±10.28)上调(t=56.829,P<0.001),高血氨组NF-κB阳性细胞百分比为(0.248±0.052)%,较对照组的(0.072±0.033)%增加(t=62.347,P<0.001)。高血氨组UGT1A1mRNA的表达水平(0.611±0.152)高于对照组的(0.328±0.063)(t=6.449,P<0.001)。结论:血氨升高时TBIL和DBIL亦随之升高,HO-1和UGT1A1在组织中的表达增加,提示组织处于氧化应激状态,NF-κB通路被激活。

激素对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶表达的影响

目的 :探讨性激素、促生长素、甲状腺素和糖皮质激素对UDP 葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT)表达的调节作用。方法 :应用原始鼠肝细胞培养及Northernblot杂交技术 ,观察不同种类激素处理肝细胞前后UGT同工酶mRNA的变化。结果 :加用 10 -5mol L浓度的睾酮处理鼠肝细胞后 ,UGT2B1和UGT2B3mRNA表达水平分别增加 2 9%和 32 % ;以 10mIU L促生长素处理肝细胞后 ,UGT2B1和UGT2B3mRNA表达水平分别减少 17%和 38% ;在鼠肝细胞的培养基中加入甲状腺素T3可使UGT1A6的表达增加 70 % ,但UGT1A1、UGT1A5分别减少 38%、35 % ;地塞米松可增加UGT1A1、UGT1A5、UGT2B1和UGT2B3的表达 ,但其增高的幅度不同。地塞米松对UGT1A1和UGT2B1表达的调节作用具有时间及剂量依赖效应。结论 :性激素、促生长素、甲状腺素和地塞米松可调节鼠肝细胞UGTmRNA的表达 ,且对不同种UGTmRNA的调节有所差异。

病因不明高胆红素血症新生儿尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因变异分析

目的探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因检测对临床病因不明新生儿高胆红素血症的诊断价值。方法选取2015年1月—2016年12月入住上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心新生儿科胎龄≥37周、出生体重≥2 500g、血清总胆红素水平≥221μmol/L(以间接胆红素为主)且病因不明的高胆红素血症患儿,均行UGT1A1基因检测,采用PCR扩增UGT1A1基因第1~5外显子及其侧翼序列,对其产物进行DNA测序。根据最常见基因突变位点Gly71Arg(211G→A)(以下简称G71R位点)突变情况将患儿分组,比较各组间患儿的一般情况(性别构成、产式、喂养方式、胎龄、出生体重、胎次、产次、入院日龄)和血清总胆红素峰值。比较不同入院日龄、不同喂养方式患儿UGT1A1基因突变频率和血清总胆红素峰值,以及母乳喂养不同G71R位点突变患儿的血清总胆红素峰值。结果共纳入180例患儿,共检出UGT1A1基因突变位点12个,UGT1A1基因总基因突变频率为73.33%(132/180)。最常见的基因突变位点是G71R,其基因突变频率为63.89%(115/180)。Gly54Glu(161G→A)、Alab1Gly(182C→G)、Pro82Ser(244C→T)、Leu179Gln(536T→A)、Asn400His(1198A→C)是新发现的UGT1A1基因突变位点。根据最常见G71R位点突变情况分为无基因突变组(48例)、G71R单位点纯合突变组(38例)、G71R单位点杂合突变组(59例)、G71R复合杂合突变组(18例)。无基因突变组患儿入院日龄显著小于G71R复合杂合突变组(P<0.05),血清总胆红素峰值显著低于G71R单位点纯合突变组(P<0.05)。入院日龄<7d(98例)患儿的UGT1A1基因突变频率、血清总胆红素峰值均显著低于入院日龄≥7d患儿(82例,P值均<0.05);母乳喂养(110例)患儿的血清总胆红素峰值显著高于混合喂养(56例)和人工喂养患儿(14例,P值均<0.05)。母乳喂养无基因突变组的血清总胆红素峰值显著低于G71R单位点纯合突变组(P<0.05)。多元线性回归分析结果显示,喂养方式(回归系数为0.303)、G71R位点突变(回归系数为0.178)、入院日龄(回归系数为0.163)是影响血清总胆红素峰值的危险因素(P值均<0.05)。结论 UGT1A1基因检测对病因不明的新生儿高胆红素血症有一定的诊断价值,其中G71R位点突变最常见,且该位点突变、母乳喂养和入院日龄≥7d对高胆红素血症新生儿的血清总胆红素峰值存在影响。

胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶G71R基因型对广西地区新生儿黄疸程度的影响

目的 探讨胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT 1A1）基因突变对广西新生儿黄疸的影响.方法 收集73例高胆红素血症新生儿及31例健康新生儿外周血,应用突变特异性扩增系统（amplification refractory mutation system,ARMS）法及直接测序法对所有新生儿行UGT1A1基因G71R突变检测,分析胆红素脑病发生率,胆红素峰值及总胆红素（total serum bilirubin,TSB）〉20 mg/dl的机会比.结果 （1）本研究人群G71R等位基因频率为0.1915,病例组为0.2329,健康对照组为0.097,病例组的G71R等位基因频率显著高于健康对照组（P〈0.05）.（2）G71R纯合子的胆红素脑病发病率及72 h的TSB浓度（28.57%,23.12±4.58 mg/dl）均高于野生型组（0%,17.68±2.69 mg/dl）,差异有统计学意义（P〈0.001）.（3）G71R纯合子组中5例的TSB〉20 mg/dl,G71R纯合子TSB〉20 mg/dl的机会比（odds ratio,OR）为7.955,总体机会比95%可信区间（confidence interval,CI）为（1.349,46.899）.结论 G71R突变与本地新生儿黄疸的发病存在相关性.G71R纯合子的胆红素脑病发病率及生后72 h的TSB较对照组及野生型增高.G71R纯合子发生TSB〉20 mg/dl的危险性是野生型的7.955倍.

核苷酸切除修复交叉互补基因1、胸苷酸合成酶表达及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1基因多态性对胃癌化疗疗效和预后的影响

目的探讨胃癌组织中核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、胸苷酸合成酶(TYMS) mRNA表达水平及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)基因多态性对接受氟尿嘧啶+奥沙利铂(FOLFOX)或者氟尿嘧啶+伊立替康(FOLFIRI)案化疗的胃癌患者化疗疗效和预后的影响。方法纳入96例胃癌患者,其中47例患者采用FOLFOX方案治疗,49例采用FOLFIRI方案治疗。分析胃癌患者基因mRNA表达,观察两组患者的化疗疗效及预后。结果ERCC1、TYMS mRNA低表达患者的化疗缓解率(分别为72.4%、57.9%)、中位疾病进展时间(分别为12.6、16.9个月)、中位总生存期(分别为26.4、23.8个月)要显著优于高表达患者的化疗缓解率(分别为38.9%、34.5%)、中位疾病进展时间(分别为7.9、12.3个月)、中位总生存期(分别为15.7、16.2个月),差异有统计学意义(P<0.05)。ERCC1、TYMS中有0或1个基因高表达者中位疾病进展时间(14.3个月)和中位总生存期(24.7个月)均优于2个基因同时高表达者中位疾病进展时间(10.5个月)和中位总生存期(18.6个月),差异有统计学意义(P<0.05);UGT1A1*6突变率(28.6%)明显高于UGTIA1*28(16.3%),差异有统计学意义(P<0.05)。UGT1A1*28突变患者血红细胞(44.4%)及血小板减少发生率(30.0%)明显增加(P<0.05),两组间中性粒细胞、白细胞减少及腹泻未见明显差异(P>0.05),此外*28和*6位点各基因型在化疗疗效方面差异无统计学意义(P>0.05)。结论ERCC1、TYMS mRNA及UGT1A1表达水平有助于预测晚期胃癌化疗患者疗效及预后。

荭草苷对UGT1A1代谢伊立替康的抑制作用

目的探究荭草苷对野生型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)及其常见突变体UGT1A1*6酶活性的影响,定量预测含有荭草苷的中草药与伊立替康同时服用时发生草药-药物相互作用的风险。方法建立体外孵育体系,将系列浓度的荭草苷与SN-38共同孵育,用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定SN-38代谢产物SN-38葡萄糖醛酸酯(SN-38G)的生成速率,考察荭草苷对SN-38葡萄糖醛酸化的影响。结果荭草苷对UGT1A1*1和UGT1A1*6的半抑制浓度(IC50)分别为19.04、34.35μmol/L,计算得到的Ki值分别为9.32、19.63μmol/L。利用体外-体内外推法(IVIVE)定量预测表明口服含有荭草苷的中草药与伊立替康联合使用时,会导致SN-38的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)至少增加87%。结论荭草苷有可能抑制UGT1A1的活性而引发伊立替康的不良反应,为合理使用含荭草苷的中草药与伊立替康提供了理论指导。

胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1基因多态性在Gilbert综合征发病机制中的研究进展

Gilbert综合征又称非结合高胆红素血症，是由于肝微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足或肝组织摄取非结合胆红素障碍，致使血液中非结合胆红素显著增高而发生黄疸的一类常染色体遗传性疾病。目前该病发病机制尚不明确。有研究发现，Gilbert综合征患者的胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGTlAI）活性明显下降，仅有正常人的30％，故推测UGTlAl基因多态性是发生Gilbert综合征的分子遗传学基础。本文着重对该病发病机制中UGTlAl基因多态性的研究现状做一概论。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A6基因多态性与抗结核药致肝损害的相关性

目的探讨尿营二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A6（UGT1A6）基因多态性与中国唐山地区结核患者抗结核药致肝损害的相关性。方法采用病例对照研究，以抗结核治疗导致肝损害患者202例为病例组，无肝损害者239例为对照组，收集环境因素暴露情况及静脉血。UGT1A6基因多态性分析采用聚合酶链反应限制性片段长度多态方法，利用HhaⅠ、DpnⅡ和NsiⅠ内切酶分析其基因多态性，以SPSS13．0软件对各危险因素进行单因素和多因素非条件Logistic回归分析。结果UGT1A6的19T／G、308C／A和541A／G多态性位点均存在3种基因型，UGT1A619T／T、UGT1A619T／G和UGT1A6—19G／G在病例组和对照组的频率分别为51．5％、39．6％、8．9％和71．1％、25．5％、3．3％；UGT1A6—308C／C、UGT1A6308C／A和UGT1A6—308A／A在病例组和对照组的频率分别为52．0％、40．6％、7．4％和79．1％、19．2％、1．7％；UGT1A6541AA、UGT1A6—541A／G和UGT1A6541G／G在病例组和对照组的频率分别为57．9％、33．7％、8．4％和79．5％、19．2％、1．3％，两组问差异均有统计学意义（x^2值分别为17．956、37．385和24．095，P值均〈0．01）。单因素和多凶素分析均显示UGT1A619T／G、308C／A、541A／G3个位点基因多态性与抗结核药致肝损害的发生有关（P值均〈0．05）。结论UGT1A6基因多态性可能与汉族人抗结核药致肝损害的发病有关，且各基因型存在相互作用。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性的表达研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因突变可影响UGT1A1的表达及其酶活性,使胆红素代谢减慢,导致高未结合胆红素血症。随着分子生物学技术的发展,越来越多的研究通过分析UGT1A1基因多态性的表达情况及酶活性来明确这些多态性的致病机制。现就UGT1A1基因多态性的表达研究进展进行综述。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因UGT1A7基因多态性与肝硬化易感性关系的研究

目的:探讨UGT1A7基因多态性与肝硬化易感性之间的关系。方法:设置150例肝硬化汉族住院患者组与100例性别/年龄相匹配的志愿者对照组,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)检测肝硬化组与正常组中UGT1A7的基因多态性,并进行统计学分析。结果:肝硬化组中C2等位基因型与对照组相比明显升高,P<0.001,差异有显著性意义。结论:肝硬化与UGT1A7基因相关,UGT1A7等位基因C2可能是肝硬化发生的危险因素。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性与伊立替康联合替吉奥治疗晚期食管鳞癌所致不良反应的关系

目的探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因多态性与伊立替康联合替吉奥治疗晚期食管鳞癌所致不良反应的关系。方法选取ESWN 01研究中伊立替康联合替吉奥治疗组(伊立替康160 mg/m2,第1天;替吉奥胶囊80~120 mg/d,第1~10天;每14 d重复)的46例晚期食管鳞癌患者,观察化疗期间出现的剂量限制性不良反应,采用聚合酶链反应检测UGT1A1*6和UGT1A1*28基因型,分析UGT1A1基因多态性与不良反应的关系。结果 46例患者中,UGT1A1*6野生型(GG)、杂合突变型(GA)、纯合突变型(AA)患者分别为30、15和1例,UGT1A1*28野生型(TA6/6)、杂合突变型(TA6/7)、纯合突变型(TA7/7)患者分别为36、8和2例。仅有的1例UGT1A1*6纯合突变型患者出现3级迟发性腹泻,未出现骨髓抑制。2例UGT1A1*28纯合突变型患者,均发生3~4级中性粒细胞减少,其中1例发生3级迟发性腹泻。UGT1A1*28突变型(TA6/7和TA7/7)患者的客观缓解率为55.6%(5/9),高于野生型(TA6/6)患者[26.5%(9/34)]。结论中国食管鳞癌患者中,UGT1A1*6和UGT1A1*28纯合突变均十分少见(<5%)。给予伊立替康(160 mg/m2)联合替吉奥2周方案治疗后,纯合突变型食管鳞癌患者并不都发生严重的剂量限制性不良反应。但对UGT1A1*6和UGT1A1*28纯合突变型患者仍需密切监测严重迟发性腹泻和骨髓抑制的发生,并及时作出剂量调整。

异甘草酸镁对雷公藤甲素损伤L-02细胞中UGT1A、MRP2蛋白及其mRNA表达的影响

目的研究异甘草酸镁对雷公藤甲素损伤L-02细胞中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A(UGT1A)和多药耐药相关蛋白2(MRP2)蛋白及其mRNA表达的影响,从药物代谢学方面探讨异甘草酸镁的保肝作用机制。方法L-02细胞分为空白对照组、雷公藤甲素组、异甘草酸镁组、利福平组,共4组(n=6),空白对照组和雷公藤甲素组仅加入培养基,异甘草酸每组和利福平组分别给予异甘草酸镁、利福平预处理24 h,后3组再加入雷公藤甲素18 h后,用MTT法测定细胞存活率,用Western blot及RT-PCR检测各组细胞中UGT1A、MRP2蛋白及其mRNA表达水平。结果异甘草酸镁预保护24 h实验组的细胞存活率明显高于雷公藤甲素组(P<0.05);雷公藤甲素组UGT1A、MRP2蛋白及其mRNA表达水平显著低于空白对照组(P<0.05);异甘草酸镁组UGT1A、MRP2蛋白及mRNA表达水平较雷公藤甲素组显著升高(P<0.05);利福平组UGT1A蛋白及mRNA表达水平明显低于异甘草酸镁组(P<0.05),MRP2蛋白及mRNA表达水平与异甘草酸镁组差异无统计学意义。结论异甘草酸镁可减轻雷公藤甲素对L-02细胞的损伤作用,其机制可能与诱导UGT1A、MRP2的表达有关。

UGT1A1基因多态性在FOLFIRI方案二线治疗转移性结直肠癌中的临床意义

目的 探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT） 1A1基因多态性在FOLFIRI方案二线治疗转移性结直肠癌（mCRC）中的安全性和作为疗效预测指标的价值.方法 在FOLFIRI方案化疗前分离mCRC患者外周血中单核细胞,采用荧光定量PCR-HRM法测定UGT1A1基因型.根据NCI CTC 3.0和RECIST 1.0标准分别评价化疗的不良反应和疗效,并分析UGT1 A1基因多态性与不良反应和近期有效率（RR）的关系.用Kaplan-Meier法进行生存分析,Log-rank检验分析UGT1A1基因型对无进展生存期（PFS）的影响.结果 38例患者中,UGT1A1＊ 28位点的野生型（TA6/6）有31例（81.6％）,杂合突变型（TA6/7）2例（5.3％）,纯合突变型（TA7/7）5例（13.2％）;UGT1A1＊6位点的野生型（G/G）有28例（73.7％）,杂合突变型（G/A）8例（21.1％）,纯合突变型（A/A）2例（5.3％）.在3～4级延迟性腹泻和中性粒细胞减少的发生率方面,UGT1A1＊28的野生型（TA6/6）显著低于TA6/7和TA7/7基因型（P＜0.05）,UGT1A1＊6的野生型（G/G）也显著低于G/A和A/A基因型（P＜0.05）.RR和PFS在UGT1A1各种基因型之间差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 在FOLFIRI方案二线治疗mCRC中,UGT1A1＊ 28位点和UGT1A1 ＊6位点突变可以作为严重的延迟性腹泻和中性粒细胞减少的预测指标,但UGT1A1基因多态性与疗效无关.

UGT1A1基因多态性与小细胞肺癌患者使用伊立替康所致毒性和生存期之间的相关性分析

目的评估使用伊立替康(CPT-11)的小细胞肺癌(SCLC)患者中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)的多态性与临床结局的关联性。方法观察77例初治SCLC患者接受CPT11-铂双药治疗,评估指标的血液毒性、胃肠道毒性、缓解率和总生存期。使用非扩增荧光原位杂交法检测UGT1A1*28和UGT1A1*6的基因型,分类为纯合野生型、杂合突变体或纯合突变体。结果在77名患者中,UGT1A1*6位点多态性的频率为67名(87.0%)纯合野生型,7名(9.1%)杂合突变型,3名(3.9%)纯合突变体;对于UGT1A1*28,32例(41.6%)纯合野生型,33例(42.9%)杂合突变型,12例(15.5%)纯合突变体。UGT1A1*6存在突变会使严重(≥3级)腹泻和粘膜炎出现的更频繁。在多变量逻辑回归分析中,UGT1A1*6的突变状态是与粘膜炎和严重腹泻相关的唯一变量。UGT1A1*28发生突变的患者OS更好,在多变量Cox比例风险分析中,UGT1A1*28的发生突变与更好的OS独立相关,而无影像学改善、中度/重度吸烟和年龄增加与较差的OS相关。结论在使用CPT-11治疗的SCLC患者中,UGT1A1*6和UGT1A1*28的基因多态性分别与胃肠道毒性增加和OS改善相关。