以尿酸转运蛋白1为靶点治疗高尿酸血症药物研究进展

随着人们生活质量的提高和饮食习惯的改变,高尿酸血症的发病率逐年增加,并且趋于年轻化,成为主要的代谢性疾病。目前临床上用于治疗高尿酸血症的药物种类有限,不良反应较多,难以达到当前高尿酸血症的治疗需求,亟待开发新型降尿酸药物满足临床迫切需要。近年来国内外展开了一系列新型降尿酸药物研发,其中包括化学药物和中药等。随着研究深入,以尿酸转运蛋白1(urate transporter 1,URAT1)为抑制靶点的新型降尿酸药物研发取得了一定成果并陆续应用于临床。本文就URAT1为抑制靶点的药物研究进展作一综述,以期为新型降尿酸药物的研究及临床运用提供参考。

基于肠道尿酸转运体探讨土藤草汤对高尿酸血症模型大鼠降尿酸的作用机制

目的:通过观察土藤草汤对高尿酸血症模型大鼠肠道尿酸转运体的影响,探讨土藤草汤治疗高尿酸血症的机制。方法:将30只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性药组、土藤草汤高剂量组、土藤草汤低剂量组,除正常对照组外,其他组用腺嘌呤和酵母建立高尿酸血症模型;正常对照组及模型组每日予蒸馏水10 mL·kg^(-1)灌胃,阳性药组每日予别嘌呤醇23.33 mg·kg^(-1)灌胃,土藤草汤高剂量组、土藤草汤低剂量组每日分别按22.4 g·kg^(-1)·d^(-1)、11.2 g·kg^(-1)·d^(-1)灌胃给予土藤草汤,连续干预4 w,分别在治疗前、治疗3 w、4 w后称量各组大鼠体质量,进行大鼠眼眶内眦静脉取血检测血尿酸水平,并在治疗4 w后摘取十二指肠检测各组大鼠的肠道尿酸盐转运体(UAT)和浓度型核苷转运体(CNTs)中CNT2的信使核糖核酸(mRNA)转录水平。结果:治疗前,与正常组比较,模型组及各治疗组尿酸水平明显升高(P<0.05),提示造模成功;与正常组比较,治疗3 w、4 w后模型组血尿酸水平明显升高(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,各治疗组治疗4 w尿酸水平明显降低(P<0.05或P<0.01)。与正常对照组比较,模型组CNT2 mRNA转录水平显著升高(P<0.01),UAT mRNA转录水平显著降低(P<0.01);与模型组比较,各治疗组CNT2 mRNA转录水平明显降低(P<0.01),UAT mRNA转录水平明显升高(P<0.01)。结论:土藤草汤可显著降低HUA模型大鼠血尿酸水平,其作用机制可能与其作用于肠道尿酸转运体CNT2和UAT两个靶点有关,即有效抑制HUA大鼠肠道尿酸转运体CNT2的mRNA转录表达而减少嘌呤核苷酸在肠道的重吸收,提高HUA大鼠肠道尿酸转运体UAT的mRNA转录表达而增加尿酸随尿液排出。

具有尿酸转运体调控作用的天然产物的研究进展

尿酸是人体代谢产物之一,高尿酸血症与痛风、心血管疾病、糖尿病、卒中和慢性肾脏病等疾病密切相关。近年来,针对具有尿酸转运体调控作用的天然产物的研究引起广泛关注。本文总结植物类、动物类、真菌类和海洋生物类天然产物对尿酸转运体的影响,旨在为高尿酸血症新型药物的开发和疾病治疗策略的制订提供参考。

中医药调控痛风性肾病尿酸转运蛋白的肾保护机制研究

痛风性肾病是痛风及高尿酸血症常见的并发症之一,最终可发展至肾衰竭,危及生命。高血尿酸水平是痛风性肾病发病的基础,在尿酸的生理代谢过程中,尿酸转运蛋白(GLUT9、URAT1、OAT4、OAT10、GLUT12、NPT1、NPT4、OAT1、OAT2及OAT3等)在促进尿酸排泄方面发挥了重要作用,同时也是目前研究降尿酸药物的关键靶点之一。笔者查阅整理近3年中医药治疗痛风性肾病的相关文献,发现中药有效成分(猫须草水提物、菊苣酸、牛膝茎叶总皂苷、木犀草素、枸杞多糖、芍药花总苷、茯苓提取物及穿心莲提取物等)及中药复方(苓泽合剂、痛风宁、健脾清热利浊汤、复方芪苓配方颗粒及排酸护肾汤)在通过调节尿酸转运蛋白降低血尿酸水平方面有其独特优势,多个中药单体及复方可显著调节GLUT9、OAT1、OAT3、URAT1、ABCG2转运蛋白,降低血尿酸水平,改善高血尿酸所引起的肾组织炎症及损伤,保护肾脏。

尿酸转运体BCRP与GLUT9基因多态性与吡嗪酰胺致高尿酸血症的相关性研究

目的评估尿酸转运体BCRP与GLUT9基因多态性与吡嗪酰胺致高尿酸血症的相关性。方法纳入2016年7月~2021年12月期间113例结核病病例,强化期选用HRZE方案,根据强化期血尿酸水平分为高尿酸血症与正常血尿酸两组,并检测尿酸转运体BCRP与GLUT9基因多态性。结果高尿酸血症组与正常血尿酸组间BCRP基因多态性rs2231142的基因型差异无统计学意义(P>0.05);GLUT9基因多态性rs16890979、rs6449213与rs7442295的基因型差异无统计学意义(P>0.05)。结论尿酸转运体BCRP与GLUT9基因多态性可能不与吡嗪酰胺致高尿酸血症相关。

基于尿酸转运蛋白调控机制探讨中药改善高尿酸血症的研究进展

综述基于尿酸转运蛋白调控机制探讨中药改善高尿酸血症的实验研究进展。研究发现,中药单体及其有效成分、复方可通过影响尿酸重吸收转运蛋白、尿酸分泌转运蛋白表达,进而发挥降低血尿酸水平的作用。

基于尿酸转运蛋白的四妙散改良方降尿酸作用及机理探讨

目的:研究四妙散改良方对大鼠高尿酸血症的防治作用及对肾脏尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)、葡萄糖转运体9(GLUT9)以及有机阴离子转运体(OAT1)表达的影响。方法:60只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、别嘌醇阳性对照组及四妙散改良方低(6.5 g/kg)、中(13 g/kg)、高(26 g/kg)剂量组。以氧嗪酸钾联合腺嘌呤制备高尿酸大鼠模型,分别于造模前及给药14、28 d检测血尿酸(UA)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)含量和黄嘌呤氧化酶(XOD)活性;给药28 d处死大鼠,检测肝脏XOD、XDH活性,Western blot法检测肾皮质URAT1、GLUT9、OAT1蛋白表达。结果:与正常对照组比较模型组大鼠血UA、Cr、BUN、XOD及肝脏XOD、XDH显著升高,肾脏URAT1、GLUT9蛋白高表达,OAT1蛋白低表达;四妙散改良方能剂量依赖性地降低高尿酸血症大鼠血清UA、Cr、BUN、XOD及肝脏XOD、XDH水平,降低肾脏URAT1、GLUT9蛋白表达,升高肾脏OAT1蛋白表达。结论:四妙散改良方具有明显的抗高尿酸血症作用,其降尿酸作用存在剂量依赖,机制可能与抑制尿酸合成关键酶XOD、XDH活性,抑制大鼠肾脏URAT1、GLUT9蛋白表达而减少尿酸的重吸收,上调肾脏OAT1蛋白表达而促进尿酸的分泌。

尿酸转运蛋白是治疗高尿酸血症的新靶点

肾小管上皮细胞存在多种尿酸转运相关蛋白,按照功能不同可分为重吸收相关蛋白、排泄相关蛋白和骨架蛋白。尿酸盐转运子1、葡萄糖转运子9和ATP结合盒蛋白家族G蛋白亚家族成员2是最重要的尿酸转运蛋白;PDZK1为其他蛋白提供结构支持。这些尿酸转运蛋白是高尿酸血症和其他代谢紊乱的纽带,也是新型降尿酸药物的研究靶点。

尿酸转运蛋白研究进展

体内尿酸经肾脏转运时需依赖肾小管上皮细胞上的转运蛋白。现已明确有4种尿酸盐转运蛋白参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运:即负责尿酸重吸收的尿酸盐阴离子转运体1(hURAT1),及负责尿酸分泌的尿酸盐转运体(UAT)和有机阴离子转运体(OAT1和OAT3)。最近,又发现了一种负责将尿酸分泌到细胞外,参与肾脏近曲小管对尿酸盐的重吸收的转运蛋白--葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)。本文对尿酸转运蛋白的特点、功能及调节机制进行综述。

氯沙坦钾下调尿酸性肾纤维化大鼠肾小管上皮细胞尿酸转运蛋白-1的表达

目的研究氯沙坦钾对高尿酸血症致尿酸性肾纤维化大鼠肾小管上皮细胞尿酸转运蛋白-1(URAT1)表达的影响。方法将大鼠随机分为正常组、模型组(以腺嘌呤100 mg/kg+乙胺丁醇250 mg/kg的混悬液灌胃造模)、氯沙坦钾低、中和高剂量灌胃治疗组[分别为25、50和75 mg/(kg·d)]。各组于造模后第1、2、3和4周检测大鼠血尿酸、血肌酐、尿素氮、尿酸、尿肌酐和尿酸排泄分数,用HE和Masson染色法观察尿酸性肾纤维化大鼠病理变化,Western blot检测肾小管上皮细胞URAT-1蛋白的表达。结果随着时间的延长,模型组大鼠血尿酸水平显著高于正常组(P<0.01),尿尿酸水平低于正常组(P<0.01);各治疗组血尿酸水平下降,尿尿酸水平升高,以高剂量组为著(P<0.05);模型组肾小管间质损伤指数明显高于同期正常组(P<0.05),氯沙坦钾干预后肾小管间质损伤指数明显降低(P<0.05); URAT1蛋白表达在模型组各时间段升高(P<0.05),且随着病理损害的进展呈现上升趋势,经氯沙坦钾干预后表达明显下降(P<0.05)。结论氯沙坦钾可下调URAT1高表达,降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平。

人尿酸转运蛋白基因的克隆与序列分析

目的获得编码人尿酸转运蛋白(humanuricacidtransporter,hUAT)的全长基因。方法从人肾小管上皮细胞株(HK-2)中提取总RNA,根据Genbank中hUAT基因序列设计特异性引物,然后通过RT-PCR法扩增目的片段。所得目的片段酶切后与载体pEGFP-C1连接,经酶切及序列分析鉴定。结果成功扩增出980bp的hUAT全长基因,克隆到pEGFP-C1载体后酶切分析结果与预期一致,序列分析结果与Genbank上公布的hUAT序列完全一致。结论成功克隆出hUAT基因,序列分析结果完全正确,为对该基因进一步研究奠定了基础。

中药干预尿酸转运蛋白及基因表达的研究进展

综述中药干预尿酸转运蛋白及基因表达的研究进展。尿酸转运蛋白在尿酸转运中发挥重要作用,研究发现部分单味中药、单味中药有效成分、中药复方可通过干预尿酸转运蛋白的表达而降低高尿酸血症动物模型的血尿酸水平。利用分子生物学技术、基因技术可阐明中药降尿酸的作用靶点和作用机制。

银川地区尿酸转运相关基因多态性与高尿酸血症相关性研究

目的分析银川地区居民尿酸水平的影响因素,探讨溶质载体家族30成员3(SLC30A3)基因多态性与高尿酸血症发生的关系.方法选取高尿酸血症患者614例,同期年龄和性别构成相当的尿酸正常健康体检者600例为对照组.使用Haploview软件筛选SLC30A3基因tag SNP,共得到2个SNP位点(rs13267319,rs24628779),分析SLC30A3基因多态性与银川地区居民高尿酸血症的关系.结果银川地区居民中男性受试者尿酸水平与BMI值、腰围、收缩压、GLU呈正相关,与HDL-C呈负相关;女性受试者尿酸水平与腰围、GLU、TC、TG呈正相关,与HDL-C呈负相关.多因素Logistic回归分析显示:BMI值、收缩压、舒张压、TG、LDL-C、Cre是高尿酸血症的独立危险因素,HDL-C是高尿酸血症的保护因素.SLC30A3基因rs13267319位点在高尿酸血症组AG型和AA型比例均明显低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);与GG型相比,AG型和AA型患高尿酸血症的危险性均明显降低;等位基因A相对于G对高尿酸血症有保护作用.SLC30A3基因rs24628779位点在高尿酸血症组CT型和TT型比例均明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);与CC型相比,CT型和TT型患高尿酸血症的危险性均明显增高.等位基因C相对于T对高尿酸血症有促进作用.结论 SLC30A3基因rs13267319,rs24628779位点与银川地区居民高尿酸血症的发病机制存在明显关联.

新型尿酸转运蛋白1(URAT1)抑制剂的设计、合成及生物活性研究

根据Ardea Biosciences公司的Ⅲ期临床URAT1抑制剂Lesinuard的结构设计了两类新型化合物,并完成了22个目标化合物的合成及生物活性研究,最终将生物活性最好的化合物([1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-磺酰基]乙酸叔丁酯)确定为URAT1抑制剂的新型先导化合物。

过表达人SLC2A9基因的慢病毒载体对HK-2细胞尿酸转运功能的影响

目的构建含人SLC2A9基因的过表达慢病毒载体,探讨其对人肾脏近曲小管上皮细胞株HK-2尿酸转运功能的影响。方法 PCR反应扩增目的基因后连入慢病毒表达载体中构建重组载体pLEX-SLC2A9,使用PCR及测序的方法对其进行鉴定,并与辅助包装质粒共感染293T细胞。慢病毒颗粒感染HK-2细胞后,用PCR和Western blot检测SLC2A9基因的过表达效率,并检测SLC2A9过表达对其尿酸转运功能的影响。结果 PCR及测序结果表明重组慢病毒载体pLEX-SLC2A9的插入序列完全正确,重组慢病毒载体感染HK-2细胞后,细胞内的mRNA及蛋白水平增高,并且可以增强HK-2细胞对尿酸的转运。结论过表达SLC2A9基因后能显著增强HK-2细胞对尿酸的转运。

尿酸转运蛋白在原发性痛风中的研究进展

痛风是长期嘌呤代谢紊乱所导致的一种炎症性关节炎,具有一定的基因遗传性。基因突变所引起的功能缺失可导致原发性高尿酸血症与痛风,肾脏尿酸盐转运系统是原发性痛风相关基因研究的重点,维持尿酸盐的吸收和分泌平衡对血清尿酸水平的稳定起着决定性的的调节作用。该文对目前已发现的与原发性痛风发生、发展相关的尿酸转运蛋白作简要概述,以供临床合理诊治原发性痛风提供参考。

基于尿酸转运蛋白的中药治疗高尿酸血症的研究进展

近年来,高尿酸血症及其引发的痛风引起了医药学界的高度重视。随着对高尿酸血症发病机制研究的不断深入,发现了一系列在体内尿酸转运中发挥重要作用的尿酸转运蛋白,这些蛋白按照功能分为尿酸分泌蛋白、尿酸重吸收蛋白和其他如骨架蛋白等,以尿酸转运蛋白为分子靶点开发具有作用机制明确的中药具有重要意义。因此,本文围绕尿酸转运蛋白,对中药治疗高尿酸血症及其机制的研究进展进行综述,为中药降尿酸研究提供参考。

祛湿涤浊汤对高尿酸血症大鼠尿酸转运蛋白的影响

目的:探讨祛湿涤浊汤(QSDZ)对高尿酸血症大鼠尿酸转运体的影响。方法:60只健康雄性SD大鼠,随机分为空白对照组、模型组、别嘌呤醇组及祛湿涤浊汤低、中和高剂量组。除空白对照组外,其余各组采用腺嘌呤和氧嗪酸钾联合灌胃造模法制备高尿酸血症大鼠模型,各药物治疗组同时予以相应浓度制剂灌胃治疗,每日1次,连续用药28 d后处死大鼠。检测大鼠血清尿酸(UA)和肌酐(Cr)水平及黄嘌呤氧化酶(XOD)活性。取大鼠肾组织,HE染色观察肾组织形态学改变,Western blot法和real-time PCR法检测尿酸盐转运蛋白1(URAT1)、葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)、有机阴离子转运蛋白1(OAT1)、ATP结合盒亚家族G成员2(ABCG2)和有机阳离子转运蛋白1(OCT1)的水平。结果:与空白对照组比较,模型组血清UA和Cr水平及XOD活性均显著升高(P<0.05),URAT1和GLUT9蛋白表达显著上调(P<0.05),OAT1,ABCG2和OCT1蛋白表达显著下调(P<0.05);与模型组比较,祛湿涤浊汤中、高剂量组的UA和Cr水平及XOD活性显著降低(P<0.05),URAT1和GLUT9蛋白表达显著下调(P<0.05),OAT1、ABCG2和OCT1蛋白水平显著上调(P<0.05)。URAT1、GLUT9、OAT1、ABCG2和OCT1 mRNA表达与其蛋白表达趋势一致。结论:祛湿涤浊汤可能是通过抑制XOD的活性及调节转运蛋白的表达来发挥抗高尿酸血症作用的。

利清通方对高尿酸血症大鼠的降血尿酸作用及对尿酸生成限速酶与尿酸转运体的影响

目的 建立高尿酸血症大鼠模型,研究利清通方的降血尿酸作用及其机制。方法将48只雄性SD大鼠随机分为空白组、模型组、别嘌呤醇组、利清通低、中、高剂量组,采用氧嗪酸钾750 mg/(kg·d)灌胃建立高尿酸血症大鼠模型,以别嘌呤醇为阳性对照,观察利清通方对大鼠体质量的影响,利用比色法测定血尿酸(serum uric acid,SUA)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)、腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)含量,利用实时荧光PCR和蛋白免疫印迹法分别测定肾脏三磷酸腺苷结合转运蛋白2(ATP-binding cassette sub-family G member 2,ABCG2)、尿酸盐阴离子转运体1 (recombinant urate transporter 1,URAT1)和葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9,GLUT9)的m RNA及蛋白表达。结果(1)与空白组比较,模型组体质量降低(P <0.05),SUA、XOD、ADA含量升高(P <0.05),URAT1、GLUT9的m RNA表达量升高(P <0.05),ABCG2蛋白表达量降低(P <0.05),URAT1蛋白表达量升高(P <0.05);(2)与模型组比较,利清通方中、高剂量组体质量升高(P <0.05),利清通方高剂量组SUA含量降低(P <0.05),利清通方低、中、高剂量组XOD含量降低(P <0.05),利清通方高剂量组ADA含量降低(P <0.05),利清通方低、中、高剂量组ABCG2 m RNA表达量升高(P <0.05),利清通方低、中、高剂量组URAT1、GLUT9的m RNA表达量降低(P <0.05),利清通方高剂量组ABCG2蛋白表达量升高(P <0.05),利清通方低、中、高剂量组URAT1蛋白表达量降低(P <0.05)。结论 连续30天灌胃750 mg/(kg·d)氧嗪酸钾可建立稳定的高尿酸血症大鼠模型。利清通方具有降血尿酸作用,其机制可能与抑制尿酸生成限速酶XOD、ADA活性抑制尿酸生成,上调肾尿酸转运体ABCG2蛋白表达,下调URAT1、GLUT9蛋白表达促进尿酸排泄有关。

高原低氧对大鼠肾组织细胞形态、肾脏尿酸转运蛋白表达的影响

目的:探讨高原低氧对大鼠肾组织细胞形态、肾脏尿酸转运蛋白(URAT1)表达的影响。方法:将104只雄性SD大鼠随机分为对照组与低氧组,各52只。低氧组大鼠放置于海拔7 000 m的大型多因素复合高原实验环境中饲养,对照组于常氧常压环境中饲养。根据低氧时间将低氧组分为3 d、1周、2周、4周组及与各低氧组条件相应的对照组,每组13只。检测体质量、活动情况、动脉血氧饱和度变化,肾生化指标。用Western blot检测肾小管上皮细胞URAT1蛋白表达及用HE染色观察肾脏组织细胞形态。结果:对照组3 d后、1周后、2周后、4周后体质量均高于低氧组(P<0.05);4周后低氧组动脉血氧饱和度低于3 d后、1周后、2周后(P<0.05);低氧组大鼠进仓后活动情况明显少于对照组,近期活动减少。低氧组3 d后、1周后、2周后、4周后SUA、Scr、UUA、Ucr、FEUA水平均高于对照组(P<0.05)。低氧组55只大鼠肾组织整体结构较完整,但有充血出血表现及不同程度的肾小球肿胀,肾球囊狭窄,球囊间隙消失;肾小管上皮细胞高度肿胀变性,管腔狭窄病变。与对照组比较,低氧组3 d、1周、2周、4周后肾组织URAT1蛋白表达上调(P<0.05)。结论:高原低氧低压环境下会明显抑制大鼠体质量及肾功能、减少近期活动及动脉血氧饱和度;损伤肾组织细胞,出现不同程度的肾小球肿胀,肾球囊狭窄,肾小管上皮细胞高度肿胀变性,管腔狭窄等病理变化;上调肾组织URAT1蛋白表达。