痛风治疗新药——选择性尿酸重吸收抑制剂lesinurad

痛风治疗药物又添新成员。lesinurad新近分别被美国和欧盟药政当局批准上市,用于治疗痛风相关的高尿酸血症。lesinurad是迄今第一个被批准上市的选择性尿酸重吸收抑制剂。长期、持续的血尿酸水平达标治疗是治愈痛风的关键。但是,很多患者使用1种降血尿酸药物并不能使自己的血尿酸水平降至目标值以下或长期控制于目标值以下。在这种情况下,就需联合用药治疗。lesinurad正适用于这些患者,与黄嘌呤氧化酶抑制剂合用可同时达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。

高尿酸对小鼠肾脏尿酸盐重吸收转运体基因表达的影响

目的:研究高尿酸条件下尿酸盐阴离子转运体1(Urate anion exchanger 1,URAT1)、葡萄糖转运体9(glucose transporter 9,GLUT9)、有机阴离子转运体10(Organic Anion Transporter 10,OAT10)基因表达的动态变化。方法:(1)研究不同剂量尿酸对小鼠血尿酸水平的影响:遵循随机化原则将50只雄性昆明种小鼠分为5组(每组10只):分别为正常组、尿酸每天100、200、300、400mg/kg剂量组。每天2次腹腔注射尿酸磷酸盐溶液,共造模14天,确定最佳剂量。(2)确定最佳剂量后,小鼠腹腔注射最佳剂量尿酸每天300 mg/kg,复制高尿酸血症模型。在给予尿酸1、3、7、14天处死小鼠,用磷钨酸法测定小鼠血清尿酸水平和肝尿酸含量,用RT-PCR检测小鼠肾脏尿酸盐重吸收转运体URAT1、GLUT9、OAT10基因表达水平。结果:(1)腹腔注射尿酸每天300 mg/kg及400mg/kg能有效升高小鼠血尿酸水平(P<0.01),但400 mg/kg组小鼠死亡率高。而尿酸100、200 mg/kg组与正常组相比无统计学差异,300 mg/kg为最佳剂量;(2)与正常组相比,模型组血尿酸水平在造模1、3、7、14天均升高(P<0.05),造模成功;与正常组相比,模型组肝匀浆尿酸含量在造模1天显著升高(P<0.01);而造模3天、7天及14天均无统计学差异;与正常对照组相比,模型组小鼠肾脏GLUT9基因表达水平在1、3、14天均增加(P<0.05);与正常对照组相比,模型组小鼠肾脏URAT1和OAT10基因表达水平在各时间点均无显著变化(P>0.05)。结论:在尿酸诱导的高尿酸血症小鼠模型上,模型组GLUT9基因在给予尿酸1、3、14天后表达均上调,但URAT1、OAT10的基因表达均无显著变化。

痛风性关节炎急性发作期血尿下降的机制研究

目的目前外泌体与痛风性关节炎的相关性研究鲜有报道。文中旨在探索痛风性关节炎急性发作期血尿酸下降的机制。方法选取并收集2021年1月至2021年6月南京市第一医院风湿免疫科就诊的痛风患者和健康体检人员的临床资料和血清标本,并按照临床特则分为急性发作组、慢性缓解组、健康对照组。提取血清外泌体,利用Western blot、透射电镜、粒经分析对其进行鉴定,比较3组之间的差异。构建尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)的表达载体,转染HEK293细胞,使得HEK293细胞稳定表达目的基因URAT1,并检测鉴定。将提取痛风患者的外泌体与过表达URAT1的HEK293细胞共培养,再加入高浓度尿酸共培养,检测尿酸浓度变化。结果①不同时期的血清外泌体浓度(×10^(6)Particles/mL):在痛风性关节炎急性发作期患者中最高(5.02±0.19),慢性缓解期稍高(4.17±0.64),正常人中最低(2.7±1.03),差异有统计学意义(P<0.01)。②稳定表达URAT1的HEK293细胞与外泌体共培养后,急性发作期组URAT1的表达较未加外泌体组明显下降(P<0.01),慢性缓解期略有下降(P<0.05)。③外泌体处理后的HEK293 URAT1^(+)细胞与高浓度尿酸共培养后,未加外泌体组细胞对尿酸的摄取率为(6.03±0.62)×10^(-4),加入慢性缓解组为(5.49±0.79)×10^(-4),加入急性发作组为(2.15±0.43)×10^(-4)。加入急性发作期外泌体的细胞对尿酸的摄取率明显下降(P<0.01)。结论痛风性关节炎患者血清外泌体浓度与疾病活动有关。外泌体可能通过作用于肾小管上皮细胞上的URAT1,抑制其对尿酸的重吸收,进而使肾排泄尿酸增加,最终使急性发作期患者血尿酸浓度下降。

不同药性成分对OAT4、URAT1抑制作用及对急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平的影响

目的研究不同药性中药成分对尿酸重吸收转运体尿酸转运蛋白1(URAT1)和有机阴离子转运蛋白4(OAT4)的抑制作用及对急性高尿酸血症小鼠尿酸水平的影响。方法应用OAT4、URAT1过表达单克隆细胞株(MDCK-hOAT4、HEK293-hURAT1),检测各药性中药单体对OAT4、URAT1的抑制作用及半数抑制浓度(IC50);运用黄嘌呤联合氧嗪酸钾制备急性高尿酸血症小鼠模型,研究原儿茶酸、甘草素、异甘草素对急性高尿酸血症小鼠血清尿酸的影响。结果苦味药中的川陈皮素,甘味药中的甘草素、异甘草素、甘草查耳酮A对OAT4抑制作用较强,IC50分别是0.556、18.40、6.831、6.825μmol/L。酸味药中的原儿茶酸、甘味药中的甘草素对URAT1具有较强的抑制作用,IC50分别是7.709、14.540μmol/L。甘草素能显著降低急性高尿酸血症小鼠的血尿酸水平,增加尿酸排泄量,降低血清肌酐、尿素氮的含量。结论川陈皮素、甘草素、异甘草素、甘草查耳酮A对OAT4具有较强的抑制作用,原儿茶酸、甘草素对URAT1具有较强抑制作用。甘草素能显著降低急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平,其作用机制可能是抑制OAT4、URAT1对尿酸的重吸收,并具有一定的肾脏保护作用。

二妙丸水提取物对高尿酸血症小鼠尿酸失衡及其相关基因和蛋白水平的影响

目的研究二妙丸水提取物对高尿酸血症小鼠尿酸失衡及其相关基因和蛋白水平的影响。方法用氧嗪酸钾盐诱导小鼠以建立高尿酸血症模型。二妙丸(3.9、7.8g/kg)、黄柏(1.95、3.9g/kg)和苍术(1.95、3.9g/kg)各水提取物分别连续ig给予小鼠1周,末次给药1h后,分别测定小鼠血清、肝脏和尿液中尿酸水平,测定血肌酐(SCr)和尿肌酐(UCr)水平及肝脏黄嘌呤氧化酶(XOD)活性;采用RT-PCR方法测定小鼠肝脏XOD和肾脏尿酸盐重吸收转运子mURAT1 mRNA表达水平;利用Western Blotting方法测定小鼠肝脏XOD和肾脏mURAT1蛋白水平。结果与模型组比较,二妙丸水提取物低、高剂量和黄柏水提取物高剂量均显著降低血清和肝脏尿酸水平,及SCr水平,增加尿液中尿酸水平和UCr水平。二妙丸和黄柏水提取物2个剂量均显著抑制肝脏XOD活性,下调XOD mRNA和蛋白表达,降低肾脏mURAT1 mRNA和蛋白表达水平。而苍术水提取物2个剂量对上述指标均无显著影响。结论二妙丸水提取物具有抑制高尿酸血症小鼠尿酸生成和促进尿酸排泄的双重调节作用,以降低血清尿酸水平,其机制可能与抑制XOD与mURAT1 mRNA和蛋白表达水平有关。

五苓散对高尿酸血症小鼠降尿酸及肾保护机制的研究(英文)

目的:研究五苓散对高尿酸血症小鼠降尿酸和肾保护作用并探索其可能的作用机制。方法:在氧嗪酸钾连续7天诱导小鼠产生高尿酸血症模型同时每天灌胃给予不同剂量五苓散(每组10只),并以别嘌呤醇作为阳性药对照。分别测定每组动物血清尿酸、肌酐及尿液尿酸、肌酐等水平并计算其尿酸排泄分数。采用RT-PCR和Westernblot方法分别测定小鼠肾脏尿酸盐重吸收转运体1(mURAT1)、葡萄糖转运体9(mGLUT9)、有机阴离子转运体1(mOAT1)、有机阳离子转运体1和2(mOCT1、mOCT2)及肉毒碱转运体2(mOCTN2)mRNA及蛋白表达水平。结果:与模型组比较,五苓散显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸与肌酐水平,促进尿酸和肌酐排泄,提高尿酸排泄分数,呈现出促进肾脏尿酸排泄与肾保护作用。五苓散显著下调高尿酸血症动物肾脏mURAT1、mGLUT9mRNA及蛋白表达水平,并上调mOAT1、mOCT1、mOCT2以及mOCTN2mRNA及蛋白表达水平。结论:这些结果表明五苓散可介导肾脏有机离子转运体表达以促进高尿酸血症和肾功能异常动物尿酸排泄并发挥其肾保护作用。

治疗痛风和高尿酸血症药物的研究进展

随着痛风和高尿酸血症发病率的逐年攀升,临床常用治疗药物(别嘌醇、苯溴马隆、非布司他等)市场销售额也逐年递增,但这些药物均存在明显的副作用,国内外药企已将研发重点放在更安全、更高效的新型降尿酸药物尿酸盐重吸收转运子1(URAT1)抑制剂领域,已上市的雷西那德在近几年备受关注,而在研新药SHR4640、SIM1909-13已处于临床试验阶段,同时用中医药治疗高尿酸血症和痛风也是未来的研究方向。对治疗痛风及高尿酸血症的药物研究进展进行综述,以期为临床用药和新药研发提供参考。

新型抗痛风药物lesinurad

lesinurad是一种选择性尿酸重吸收抑制剂,通过抑制尿酸转运体1(URAT1)发生作用,以增加尿酸排泄和降低血尿酸水平。2015年10月FDA批准了其(200 mg·d^(-1))伍用黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI),用于治疗痛风相关的高尿酸血症。现对lesinurad药动学、药效学、临床研究、安全性等进行综述。

复方土茯苓颗粒对HUA痰湿体质大鼠模型相关理化指标及蛋白水平的影响

目的:观察复方土茯苓颗粒对高尿酸血症(HUA)痰湿体质大鼠模型的相关理化指标及蛋白水平的影响,并探讨其相关的作用机制。方法:48只大鼠随机分为正常组,模型组,西药组(非布司他,4 mg·kg-1),复方土茯苓颗粒低、中、高剂量组(1,2,4 g·kg-1),除正常组外,其余各组用高脂饲料联合次黄嘌呤ig,氧嗪酸钾ip制备HUA痰湿体质大鼠模型,并给予相应药物干预;30 d后测定各组大鼠行为学变化及血清中尿酸(UA),丙氨酸氨基转移酶(ALT),天门冬氨酸氨基转移酶(AST),甘油三脂(TG),低密度脂蛋白(LDL)和肾脏尿酸盐重吸收转运体1(m URAT1)蛋白的水平及肝脏病理变化。结果:模型组大鼠血清中UA,ALT,AST,TG,LDL和m URAT1蛋白的水平均较正常组显著升高(P<0.05),同时,复方土茯苓颗粒高剂量组大鼠血清中的UA,ALT,AST,TG,LDL和m URAT1蛋白的水平均比模型组要显著降低(P<0.05),并且痰湿证评分明显改善(P<0.05),复方土茯苓颗粒中剂量组大鼠血清中仅AST,TG,LDL水平与模型组比差异不大,余结果同复方土茯苓颗粒高剂量组,而复方土茯苓颗粒低剂量组与模型组无明显差别;而非布司他组仅血清UA水平与模型组比较显著降低(P<0.05),其中血清UA水平与复方土茯苓颗粒高剂量组比较无明显差异;模型组肝脏病理显示一定的肝损害。结论:复方土茯苓颗粒能降低高尿酸血症痰湿证血清UA水平,与非布司他比较更能改善痰湿型体质、肝功能和血脂,其机制可能与抑制m URAT1蛋白表达水平有关。

痛风治疗药Lesinurad

痛风系因血液中尿酸水平异常升高所致的一种进行性疾病,可引起关节结缔组织内部、周围及肾脏内部出现针状尿酸晶体并沉积,导致炎症、关节损伤、间歇性疼痛及肾脏损害等。临床上常用的可降低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促进剂丙磺舒、