原发性局灶节段性肾小球硬化的中西医诊断与治疗

局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是肾小球疾病的一种病理类型,其病理特征为局灶性和节段性肾小球硬化改变,其发病机制复杂、临床表现多样,是临床公认的一种难治性肾脏疾病。FSGS在1957年由Rich首先描述,是儿童和成人肾病综合征中较为常见的肾小球疾病,患者的性别男女之比为2∶1,我国原发性FSGS患者占原发性肾小球疾病的10.5%^([1]),约20%的患者最终会进展至终末期肾病(ESRD)。

IgA肾病与局灶节段性肾小球硬化的临床特点比较

目的:探讨IgA肾病(IgAN)与局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的临床特点。方法:选取2018年6月—2023年7月于北海市第二人民医院及医联体单位治疗的134例肾病患者为研究对象,将其中IgAN 98例作为IgAN组,FSGS36例作为FSGS组。所有患者均行常规检测24h尿蛋白、血清白蛋白、血尿酸、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)。比较两组患者的各项临床指标,了解两种疾病的临床差异。结果:两组患者的年龄、病程、高血压和肾功能异常的发病率比较,差异无统计学意义(P>0.05);FSGS组患者的男性占比及肾病综合征的发病率均高于IgAN组患者,差异有统计学意义(P<0.01)。FSGS组患者的IgG降低及IgM升高的发生率均高于IgAN组患者,差异有统计学意义(P<0.01);两组病例的IgA、C3补体和C4补体比较,差异无统计学意义(P>0.05)。FSGS组患者的尿蛋白及尿酸均高于IgAN组患者,血白蛋白低于IgAN组,差异有统计学意义(P<0.05),两组患者的肌酐比较,差异无统计学意义(P>0.05)。FSGS组患者的TC、LDL、TG和HDL均高于IgAN组患者,差异有统计学意义(P<0.05)。男性IgG降低占比高于女性,尿蛋白、尿酸、TC、LDL均高于女性,差异均有统计学意义(P<0.05);男性与女性患者IgM升高的比率、肾病综合征发病率及血清白蛋白水平、TG水平和HDL水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:FSGS患者的男性占比、肾病综合征的发病率均高于IgAN患者,两组患者高血压和肾功能异常的发病率无显著差异,男性患者的临床症状比女性患者更严重。

水蛭对局灶节段性肾小球硬化大鼠足细胞损伤的影响

目的:观察水蛭对局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)模型大鼠足细胞损伤的影响。方法:44只大鼠随机分为正常组、模型组、水蛭组3组,采用单侧肾切除术后尾静脉注射阿霉素法建立大鼠FSGS模型,水蛭组给予水蛭悬浊液0.9 g/(kg·d)灌胃,正常组、模型组予等量生理盐水灌胃,共8周。分别于给药后4周、8周末测定大鼠血清三酰甘油(TG),免疫荧光法、Western Blot法检测肾组织线粒体融合蛋白2(Mfn2)蛋白表达,PCR法检测Mfn2 mRNA表达。结果:水蛭组大鼠血TG水平较模型组降低(P<0.05);肾组织Mfn2蛋白和Mfn2 mRNA表达较模型组大鼠增多(P<0.05)。结论:水蛭可以降低FSGS大鼠TG水平,提高Mfn2蛋白及mRNA表达水平,减少足细胞损伤。

12例利妥昔单抗治疗儿童激素耐药型原发性局灶节段性肾小球硬化症的疗效及安全性分析

目的分析利妥昔单抗(rituximab,RTX)治疗儿童激素耐药型原发性局灶节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)的疗效和安全性。方法回顾性分析2014年1月至2020年12月于南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)儿科接受RTX治疗的激素耐药型原发性FSGS患儿的临床资料。结果共纳12例患儿,初始激素耐药10例,迟发激素耐药2例,首次接受RTX治疗的年龄为8.00(5.15,15.25)岁。随访第六个月,3例完全缓解,1例部分缓解。末次随访时,1例完全缓解,2例部分缓解。接受治疗次数≥3次的患儿的缓解率高于<3次的患儿(随访第六个月,66.7%比25.0%;末次随访,66.7%比12.5%)。迟发激素耐药患儿的缓解率高于初始激素耐药型患儿(随访第六个月,100%比20.0%;末次随访,100%比10.0%)。伴有非肾病范围尿蛋白的患儿的缓解率高于伴有肾病范围尿蛋白的患儿(随访第六个月,50.0%比16.7%;末次随访,33.3%比16.7%)。治疗随访过程中1例患儿出现输液反应,3例出现重症肺炎。结论RTX对部分儿童激素耐药型原发性FSGS有效,但对初始激素耐药型或伴有肾病范围尿蛋白的患儿疗效不佳。治疗次数的增加可能有利于稳定临床缓解率。RTX治疗后需密切随访,预防感染。

suPAR在原发性局灶节段性肾小球硬化足细胞损伤的作用

[目的]探讨suPAR在原发性FSGS患者足细胞损伤中的作用。[方法]①收集原发性FSGS患者(17例)血清,以健康志愿者(10例)及其他类型原发性肾病综合征患者(10例)作为正常及疾病对照,采用ELISA检测suPAR水平;②采用suPAR体外刺激足细胞,收集细胞行流式细胞术分析细胞凋亡情况;收集细胞,提取RNA,行RNAseq;③足细胞RNAseq数据差异基因筛选,上下调基因行KEGG及GO通路富集分析,热图展示足细胞局部黏附、滤过膜、细胞骨架及内吞相关基因变化情况,并行qPCR验证。[结果]①FSGS患者suPAR水平显著升高,且其他肾病综合征(NS)患者suPAR水平显著升高;②suPAR刺激显著改变人足细胞转录组,共筛选出272个上调基因和288个下调基因;③上下调基因分别行KEGG和GO通路富集分析发现focal adhesion及DNA复制及损伤修复相关通路显著下调;④suPAR未显著增加足细胞凋亡。[结论]原发性FSGS患者suPAR水平显著升高;suPAR可能通过干扰基因组稳态,破坏足细胞局部黏附、滤过膜及细胞骨架相关功能分子促进足细胞损伤。

肾移植术后局灶节段性肾小球硬化临床病理特征分析

目的探讨肾移植术后复发及新发局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的临床和病理特征。方法选取经移植肾穿刺活组织检查(活检)病理确诊为FSGS的受者34例,根据自体肾原发病及循环渗透因子检测,将34例受者分为复发FSGS组(12例)和新发FSGS组(22例)。比较复发与新发两组间受者在临床指标及移植肾病理损伤程度的差异。结果两组受者系膜增生评分、肾小球球性硬化率、肾小管萎缩评分、间质纤维化评分和足细胞增生发生率之间的差异均无统计学意义(均为P>0.05);复发FSGS组受者的节段性肾小球硬化率为0.10(0.08,0.27),低于新发FSGS组受者的0.19(0.13,0.33)(P<0.05)。两组受者抗体介导的排斥反应、药物性肾小管损伤、BK病毒感染发生率之间的差异均无统计学意义(均为P>0.05);复发FSGS组受者T细胞介导的排斥反应发生率为17%,低于新发FSGS组受者的55%(P<0.05)。免疫组织化学结果显示移植肾组织内浸润炎症细胞主要为T细胞;复发FSGS组和新发FSGS组管周毛细血管C4d沉积阳性率分别为33%(4/12)和32%(7/22),差异无统计学意义(P>0.05);免疫荧光结果显示多数病例移植肾肾小球节段性硬化区IgM团块状沉积,电子显微镜显示移植肾肾小球均存在足突广泛融合或节段性分布。结论复发FSGS组肾损伤程度和T细胞介导的排斥反应发生率低于新发FSGS组。综合分析肾移植受者术前和术后的临床表现、实验室检测和病理学检查等有助于复发和新发FSGS的早期诊断和治疗。

黄芪治疗局灶节段性肾小球硬化的分子作用机制及miRNA-mRNA调控网络构建

目的通过网络药理学及生物信息学结合体内实验探讨黄芪治疗局灶节段性肾小球硬化的分子作用机制,并构建miRNA-mRNA调控互作网络。方法从GEO、CTD、DisGeNET和GeneCards数据库获取局灶节段性肾小球硬化疾病基因,借助TCMSP、BATMAN-TCM数据库及前期研究获得黄芪主要活性成分及相应靶点,筛选中药-疾病的交集基因为两者的共同靶点,并构建中药-成分-靶点-疾病调控网络及通路富集分析。STRING数据库构建蛋白互作网络(PPI),鉴定核心基因及其miRNAs,并进行分子对接验证。利用阿霉素建立肾小球硬化小鼠模型,活性成分黄芪甲苷干预后,Western blot检测核心靶点Akt1、p-Mapk1表达量。结果黄芪-疾病共有靶点146个,涉及槲皮素、山奈酚、甜菜碱和黄芪甲苷等主要活性成分及免疫-炎症、自噬-凋亡等相关通路,其中TNF、TLRs、PI3K-Akt及MAPK是核心信号通路。核心靶点有TNF、AKT1、JUN、IL6、IL1β、CASP3、VEGFA和MAPK1,及核心miRNAs有has-miR-203a-3p、has-miR-155-5p、has-miR-106a-5p和has-miR-34a-5p。分子对接显示核心靶点与相应成分结合活性良好;体内实验显示,黄芪甲苷上调Akt1、抑制p-MAPK1蛋白表达,改善FSGS肾损伤。结论黄芪可能主要通过槲皮素、山奈酚、甜菜碱、黄芪甲苷等主要成分经免疫-炎症和自噬-凋亡相关通路作用于局灶节段性肾小球硬化症,其中核心靶点和miRNAs在治疗过程中可能发挥重要作用。

鲁盈教授治疗局灶节段性肾小球硬化的中医临床经验探析

局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)隶属于难治性肾病综合征,肾病理主要表现为光镜下肾小球局灶(部分肾小球)节段性(部分毛细血管袢)硬化,核心环节是足细胞损伤;临床以肾病综合征为主要表现,可伴有血尿、高血压、肾衰竭等^([1])。由于FSGS患者常出现激素抵抗使治疗变得困难,故早期联合中药治疗可助于缓解病情。

原发性局灶节段性肾小球硬化症的病理亚型与临床疗效的相关性分析

目的:分析原发性局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)患者的病理亚型对患者临床疗效的影响以及探讨影响患者临床疗效的独立危险因素。方法:选择2011年7月至2018年10月皖南医学院弋矶山医院收治的经肾活检确诊为FSGS患者126例为研究对象,通过患者肾活检结果以及临床检查结果分析FSGS患者病理亚型(非特殊型、门部型、细胞型、顶端型及塌陷型)对治疗后是否缓解的影响,通过Logistic回归分析来探讨影响FSGS患者治疗后缓解率的因素。结果:FSGS患者24 h尿蛋白定量,塌陷型患者最高,而细胞型患者最低(P<0.05)。FSGS患者血清白蛋白在总体分布上差异无统计学意义(P>0.05)。FSGS患者中临床表现为血尿的患者共有71例,非特殊型患者人数最多(P<0.05)。FSGS塌陷型患者肾小球滤过率(GFR)最低,非特殊型患者GFR最高(P<0.05)。FSGS患者缓解情况结果显示,非特殊型患者的缓解率最高能达到62.5%,门部型和顶端型其次,分别为56.2%、52.0%,细胞型和塌陷型患者疗效较差,缓解率为44.4%和25.0%,但总体比较差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析结果表明,性别是影响FSGS患者临床疗效的独立危险因素,男性患者疗效要优于女性患者(OR=0.291,P<0.01);患者是否有血尿是影响FSGS患者临床疗效的独立危险因素,有血尿患者疗效比无血尿患者要好(OR=0.286,P<0.01);FSGS患者年龄、病理亚型、高血压、尿蛋白、活检时血肌酐水平、血清白蛋白不是影响患者临床疗效的独立危险因素(P>0.05)。结论:芜湖市FSGS患者以男性患者为主,病理亚型以非特殊型最多,塌陷型最少,非特殊型和塌陷型患者发病年龄较小,门部型、顶端型以及细胞型患者发病年龄较大。患者性别以及是否表现有血尿是影响FSGS患者临床疗效的独立危险因素。

原发性局灶节段性肾小球硬化的临床病理特征及中西医结合治疗效果的分析

目的:总结原发性局灶节段性肾小球硬化的临床病理特征,分析对此病患者进行中西医结合治疗的效果。方法:回顾性分析2020年1月至2021年12月期间武汉市第七医院收治的30例原发性局灶节段性肾小球硬化患者的临床资料。总结这些患者的临床病理特征,观察采用中西医结合疗法对其进行治疗的效果。结果:1)30例患者中,病理分型为门部型、顶端型、塌陷型、细胞型、非特殊型的患者分别有5例(占16.67%)、3例(占10.00%)、3例(占10.00%)、6例(占20.00%)、13例(占43.33%)。2)肾小球硬化程度分级为0级、1级、2级、3级的患者分别有0例(占0.00%)、5例(占16.67%)、15例(占50.00%)、10例(占33.33%);肾小管间质病变程度分级为0级、1级、2级、3级的患者分别有4例(占13.33%)、10例(占33.33%)、9例(占30.00%)、7例(占23.33%)。3)出现排蛋白尿、血尿、肾功能不全、肾病综合征表现的患者分别有15例(占50.00%)、10例(占33.33%)、16例(占53.33%)、27例(占90.00%);继发高血压、肾衰竭的患者分别有15例(占50.00%)、19例(占63.33%)。4)与其他病理类型患者相比,非特殊型原发性局灶节段性肾小球硬化患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐水平均更高,血清清蛋白水平更低,P<0.05。5)经中西医结合治疗后,30例患者的临床显效率为83.33%(25/30)、有效率为6.67%(2/30)、无效率为10.00%(3/30),总有效率为90.00%(27/30);其并发症的发生率为6.67%(2/30)。结论:30例原发性局灶节段性肾小球硬化患者以肾病综合征为主要临床表现,以非特殊型原发性局灶节段性肾小球硬化为主要病理类型。不同病理类型患者的肾功能指标存在差异。经中西医结合治疗后,原发性局灶节段性肾小球硬化患者的预后较好。

局灶节段性肾小球硬化发病机制及治疗进展

局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是一种临床病理综合征,以局灶节段分布的硬化性肾小球病变及足细胞的足突融合为主要表现,是难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)的常见病理类型[1]。我国肾病患者中FSGS占肾活检确诊患者的5.5%[2],显著低于美国、加拿大、欧洲和拉丁美洲国家等[3]。虽然其患病率低于IgA肾病、膜性肾病和微小病变性肾病而排名第4,但由于有效的治疗措施有限,超过50%的FSGS患者对目前的治疗反应不佳。因此该病预后差,容易进展至终末期肾病(end-stage kidney disease,ESKD)[4]。

AOPPs靶向调控ROS/Wnt/β-catenin/Snail1通路对局灶节段性肾小球硬化大鼠的影响及右归丸干预研究

目的:探讨右归丸对局灶节段性肾小球硬化(FSGS)大鼠的作用与晚期氧化蛋白产物(AOPPs)靶向调控活性氧(ROS)/Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)/Snail1通路的关系。方法:将SPF级SD雄性大鼠随机分为空白组,模型组,右归丸高、中、低剂量[11.2、5.6、2.8 g/(kg·d)]组,醋酸泼尼松组[6.3μg/(g·d)]。各实验组均采用尾静脉一次性注射阿霉素[6.5μg/(g·d)]诱导FSGS模型。造模后连续灌胃给药6周,空白组、模型组给予9 g/L生理盐水10μL/(g·d),各药物组给予相应药物。采用试剂盒检测大鼠尿总白蛋白(Alb)、尿肌酐(UCr)、血清AOPPs和肾组织ROS水平;肾组织苏木精-伊红(HE)染色,光镜下观察形态变化;透射电镜(TEM)观察肾小球足细胞组织病理学形态;采用实时聚合酶链反应和免疫印迹法检测肾组织中靶基因Wnt1、β-catenin、Snail1 mRNA及蛋白表达水平。结果:与空白组对比,模型组大鼠尿Alb、UCr、A/U、AOPPs、ROS水平明显升高(P<0.05),TEM显示足细胞存在典型的病理变化,Wnt1、β-catenin、Snail1 mRNA及蛋白表达上调(P<0.05)。与模型组对比,右归丸高、中、低剂量组及醋酸泼尼松组的上述指标水平均明显降低(P<0.05),肾组织损伤不同程度减轻,且右归丸组呈量效关系。与醋酸泼尼松组对比,右归丸高剂量组尿Alb、UCr水平明显降低(P<0.05);右归丸高剂量组AOPPs、ROS含量,Wnt1、Snail1 mRNA及蛋白表达较之差异无统计学意义。结论:右归丸能够对FSGS大鼠产生增敏作用,其机制可能与抑制ROS/Wnt/β-catenin/Snail1通路、减少氧化应激因子AOPPs的释放有关。

成人特发性局灶节段性肾小球硬化症的临床及病理分析

目的 :了解特发性局灶节段性肾小球硬化症 (focalsegmentalglomerulosclerosis ,FSGS)在肾脏疾病中的构成变化及其临床病理诊断要点和意义。方法 :对 1 990年 1月至 2 0 0 1年 1 2月在我院肾科住院行肾活检确诊为特发性FSGS的 6 5例患者的临床资料及病理改变进行总结分析。结果 :(1 )特发性FSGS占肾活检患者的 2 .2 % ,占原发性肾小球疾病的 3.2 % ,占肾病水平蛋白尿患者的 5 .8% ,1 2年中发病无上升趋势。 (2 )其病变类型为单纯门部病变占 1 2 .3% ,单纯周缘部病变占 2 3.1 % ,两者的混合型占 6 0 .0 % ,尖端型占 1 .5 % ,塌陷性占 3.1 %。同时伴随的病变有 :足细胞增生、肥大和空泡变性 (5 8.5 % ) ,球囊粘连 (90 .8% ) ,肾小管间质病变 (92 .3% )以及节段性内皮和系膜细胞增生 (2 0 .0 % )。由于病变分布呈局灶节段的特点 ,且病变多样、重叠出现 ,在病理诊断中应警惕误、漏诊的可能。 (3)伴节段性内皮和系膜细胞增生的患者常表现为肾病水平蛋白尿 (92 .3% )。结论 :在肾脏病理工作中 ,提高警惕性和检查方法对于正确诊断特发性FSGS具有重要意义。特发性FSGS不是构成本组肾活检患者的常见病理类型。

参麦、苯那普利综合治疗局灶节段性肾小球硬化的实验研究

目的 :观察参麦注射液及苯那普利对大鼠局灶节段性肾小球硬化 (FSGS)的治疗作用。方法 :30只Wistar大鼠均分5组 :(1)正常对照组 (A组 ) ;(2)参麦治疗组 (B组 ) ;(3)苯那普利治疗组 (C组 ) ;(4)综合治疗组(D组 ) ;(5)模型组 (E组 )。采用小剂量分次阿霉素 间羟胺 高脂饲料法建立大鼠FSGS模型。B组、C组及D组于实验第29d分别予参麦注射液或苯那普利或参麦注射液 +苯那普利治疗。测定24h尿蛋白、血生化指标、肾脏组织血流量、光镜及电镜检查。结果 :(1)治疗后2周时各治疗组尿蛋白排泄量开始降低。实验12周时各治疗组胆固醇升高的幅度均低于模型组。 (2)肾组织血流量测定 :综合治疗组肾组织血流量明显增加。(3)光镜检查 :肾小球硬化指数 (SI) :综合治疗组明显减低。肾小球细胞外基质 (ECM ) /肾小球面积 (GA) :各治疗组均明显减低。(4)电镜检查 :综合治疗组毛细血管腔通畅 ,未见足突融合及炎症细胞浸润。结论 :参麦、苯那普利综合治疗可起到多靶位协同治疗FSGS的良好疗效。

肾小管损伤标志物在局灶节段性肾小球硬化患者中的变化及意义

目的:探讨局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者肾小管功能指标的表达变化特点,寻找更为敏感特异的生物学标志物,早期发现肾小管间质损伤。方法:经肾活检确诊的特发性FSGS组60例,对照为特发性膜性肾病组(IMN)36例、微小病变组(MCD)30例。比较三组患者肾损伤分子1(kidney injury molecule-1,KIM-1)、白介素18(IL-18)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil-gelatinase-associated lipocalin,NGAL)与临床病情的变化情况,分析FSGS患者不同病理亚型及不同性质小管间质病变时KIM-1、IL-18、NGAL的表达特点。结果:(1)蛋白尿水平相当的情况下,FSGS患者肾小管功能损伤明显,尿KIM-1、NGAL、NAG、RBP水平均高于IMN、MCD患者(P<0.05)。(2)尿KIM-1升高的患者较正常者血胱抑素C(CysC)增高(P<0.05);尿NGAL升高的患者较正常者蛋白尿、血BUN、尿C3、尿α2-MG均增高,血清总蛋白及白蛋白明显降低(P<0.05)。(3)FSGS患者中,存在急性或慢性合并急性肾小管间质病变者与仅有慢性肾小管间质病变者相比,尿KIM-1、NGAL明显增高(P<0.01),而血清白蛋白降低(P<0.05)。(4)NAG、RBP尚在正常范围的患者KIM-1、NGAL、IL-18已经增高,病理亦证实其肾小管间质存在不同程度的急性病变。尿KIM-1、NGAL、NAG诊断肾小管间质急性病变其ROC曲线下面积大于尿IL-18、RBP、CysC。结论:FSGS患者较IMN、MCD患者存在更为显著的小管间质损伤,其原因独立于蛋白尿严重程度之外。尿KIM-1、NGAL、NAG是诊断肾小管间质急性病变敏感性和特异性较高的生物学标志物。

泼尼松治疗成人局灶节段性肾小球硬化的临床疗效

目的:前瞻性观察口服足量泼尼松8周疗法治疗成人局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的疗效及不良反应。方法:(1)泼尼松治疗方案:足量泼尼松[剂量为1mg/(kg.d)]治疗8周,如患者完全缓解,则自第9周开始逐渐撤减;如第8周达到部分缓解,则足量泼尼松延长至第10周,自第11周再开始减量。(2)病例入选标准:年龄18～60岁,肾活检证实FSGS,SCr<265.2μmol/L,肾小球滤过率>30ml/min.1.73m2,尿蛋白定量>3.5g/24h,血清白蛋白≤30g/L,排除继发FSGS。(3)疗效判断:完全缓解(尿蛋白定量<0.4g/24h,血清白蛋白≥35g/L,SCr≤109.6μmol/L);部分缓解(尿蛋白定量<3.5g/24h,且下降超过基础值50%以上,肾功能稳定);无效指尿蛋白下降程度<基础值50%,并>3.5g/24h,或SCr倍增。结果:(1)入选病例31例,男性22例,女性9例,年龄18～47岁。(2)经足量泼尼松治疗8周后,26例有效,总有效率为83.9%,其中8例(25.8%)完全缓解(2周缓解2例、4周4例、8周2例);18例(58.1%)部分缓解(2周部分缓解12例,4周2例,8周4例),5例(16.1%)无效。18例部分缓解患者延长疗程至第10周,仅1例达到完全缓解,完全缓解率为29.0%。(3)疗效影响因素:初治患者总有效率明显高于非初治患者(94.8%vs66.7%,P<0.05);完全缓解患者尿RBP阳性率明显低于部分缓解(25.0%vs83.3%,P<0.01)和无效患者(25.0%vs100%,P<0.01);伴急性肾功能损害者完全缓解率显著低于无急性肾功能损害者(0%vs36.4%,P<0.05)。(4)不良反应:9例(29.0%)出现ALT和(或)AST升高;5例(16.1%)表现库兴综合征;5例(9.7%)出现感染,其中1例军团菌肺炎、2例上呼吸道感染、2例皮肤带状疱疹;1例(3.2%)类固醇性糖尿病;1例(3.2%)于治疗过程中出现SCr升高超过基础值50%(97.2～172.3μmol/L)。结论:口服泼尼松8周疗法治疗成人FSGS是有效的,总有效率达83.9%,其中完全缓解率25.8%、部分缓解率58.1%;延长疗程至第10周完全缓解率上升至29.0%。初治病例、肾小管间质病变轻、无肾功能损害者疗效较好。治疗不良反应依次为转氨酶升高、感染和库兴综合征。该疗法完全缓解率不高(25.8%)、不良反应较明显,停药后复发问题也有待进一步阐明。进一步观察小剂量激素加二线免疫抑制剂联合治疗的疗效,有助于为FSGS患者的临床治疗提供新的途径。

利用体外培养足细胞针对局灶节段性肾小球硬化患者的循环因子进行检测

目的:局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)患者蛋白尿的发生与循环中存在某类物质相关。但循环因子的本质,其作用的靶细胞等问题都没有研究清楚。足细胞病变在大量蛋白尿发生中的重要性得到了充分的认识。本研究利用体外培养的分化足细胞作为检测循环因子的靶细胞,探讨了该方法的临床应用,并对循环因子的理化性质及其损伤足细胞的作用机制进行了研究。方法:经肾活检明确诊断的FSGS患者80例和足细胞病(podocytopathy)患者74例作为研究对象,同时选取临床表现为肾病综合征,组织形态学改变为膜性肾病(MN)65例、IgM肾病(IgMN)14例,IgA肾病(IgAN)41例,糖尿病肾病(DN)13例,狼疮性肾炎(LN)23例,系膜增殖性肾炎(MPGN)15例作为疾病对照,患者血清以10%浓度作用足细胞24h,免疫荧光法观察足细胞骨架蛋白F-actin和足细胞膜连接分子(ZO-1)分布变化。同时,取上述患者0.1ml血清注射大鼠,0h、4h、8h、12h和24h分别观察大鼠蛋白尿的产生,验证体外实验结果。阳性血清经灭活去补体,硫酸葡聚糖镁去脂,盐析法去IgG,阳性血清与患者或正常人尿液共孵育,及阳性血清与细胞因子IL-13中和抗体共孵育等不同处理后再作用足细胞,观察F-actin和ZO-1的变化,鉴定循环因子性质;Westernblot检测患者血清对足细胞内细胞因子相关信号通路JAK-STAT6,应激和细胞生存相关信号通路MAPK(p38,ERK,JNK)及骨架蛋白调节信号通路Rho-ROCK的影响,进一步深入研究循环因子对足细胞功能影响的分子机制。结果:13例FSGS患者(16.3%)和9例足细胞病患者(12.2%)的血清可明显破坏足细胞的骨架结构和ZO-1的分布,胞质内F-actin表达减弱,细胞骨架断裂,排列紊乱,部分开始向细胞边缘聚集,形成毛刺样结构,足细胞失去原有的细胞张力,胞体回缩;相邻足细胞的紧密连接消失,ZO-1的连续性破坏,出现断裂,皱褶,分层。其它肾病患者(MN,IgMN,IgAN,DN,LN,MPGN)的血清未能引起足细胞上述病变。阳性血清注射大鼠8h即可诱导大鼠产生明显的蛋白尿[(0.5±0.03)mg/mlvs(0.2±0.01)mg/ml阴性对照血清,P<0.01],12h大鼠蛋白尿的产生达到高峰,并持续到16h。阳性血清经去补体、去IgG、去除脂蛋白等处理后,血清对足细胞骨架蛋白损伤作用未受影响。循环因子阳性血清与尿液或正常人血清共孵育足细胞不能中和循环因子的损伤作用。细胞因子IL-13中和抗体未能阻断阳性血清诱导的足细胞损伤。进一步的信号分子研究显示,阳性血清作用30min即可激活足细胞内多条信号通路,STAT6,p-38MAPK和Rho-ROCK底物MYPT1磷酸化水平显著升高,而阴性血清未能激活上述信号通路。结论:循环因子特异性存在于部分FSGS和足细胞病变患者中,这类因子可以直接诱导足细胞损伤和蛋白尿的发生。进一步在临床上观察相应的治疗干预对FSGS患者这类循环因子的影响以及其消长与蛋白尿和预后的关系,有助于正确认识这类循环因子与疾病的关联,从而为最终明确这类循环因子的本质奠定基础。

局灶节段性肾小球硬化与NPHS2基因突变

目的:检测不同病理类型散发性难治性肾病综合征(NS)患者NPHS2基因突变。方法:研究对象为1997年至2004年我院收治的19例散发性难治性NS患者,年龄4～48岁,男性15例,女性4例,其中激素不敏感患者7例,包括局灶节段性肾小球硬化(FSGS)5例,微小病变(MCD)1例,系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)1例;激素依赖患者12例,包括MCD6例,FSGS4例,未行肾穿刺2例。外周血基因组DNAPCR扩增后直接测序。间接免疫荧光法检测肾组织中podocin的表达。结果:①发现1例NPHS2基因431C>A的杂合突变,造成144位氨基酸由脯氨酸转变为组氨酸,查阅文献和基因库,未发现相同突变报道。该患者为激素依赖性NS,病理类型为FSGS。正常对照102条染色体中未发现同样突变。②发现11个SNP位点,其中3个位于外显子区,4个位于内含子区,1个位于启动子区,1个位于5'-UTR区,2个位于3'-UTR区。③该患者肾组织中podocin表达明显减弱。结论:在1例激素依赖NS患者中发现1个新的NPHS2基因突变,且肾组织中podocin蛋白表达明显减弱。推测该例患者发病和激素治疗反应差可能与NPHS2突变有关。

19例家族性局灶节段性肾小球硬化的临床研究

目的:通过对家族性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者家系调查和总结,探讨家族性FSGS特点。方法:前瞻性对2006-01至2007-12入住我科并经肾活检确诊的非继发性FSGS患者进行家系调查,对其中有家族史的FSGS患者进行家系成员筛查,同时行IV型胶原和α半乳糖酐酶活性检查排除Alport综合征和Fabry病,比较家族性FSGS和散发性FSGS患者临床特点。结果:我院2006年1月～2007年12月经肾活检确诊的非继发性FSGS共213例,其中家族性FSGS共19例,占非继发性FSGS总病例的8.9%。19例家族性FSGS中男性10例,女性9例,和散发性FSGS性别相比(男:女=100:94)无显著差异(P>0.05);家族性FSGS患者平均24h尿蛋白水平(1.6±1.6)g,与散发性FSGS患者(1.8±1.7)g相比无显著差异(P>0.05);家族性FSGS先证者中血肌酐(167.5±166.6)μmol/L,与散发性FSGS(198.4±190.6)μmol/L相比无显著差异(P>0.05)。19个家系中有5个家系各有2例患者经肾活检确诊为FSGS,7个家系为1例肾活检证实FSGS伴1例或1例以上ESRF,7个家系为1例肾活检证实FSGS伴有1例或1例以上亲属蛋白尿,或不明原因的肾功能不全。结论:家族性FSGS发生率较高,达非继发性FSGS总数的8.9%,临床表现方面家族性和散发性FSGS相比无明显差异,较易漏误诊,通过家系调查可以明显提高家族性FSGS诊断率。重视家族性FSGS的筛查,也将有助于遗传性肾脏疾病的进一步研究。

成人特发性局灶节段性肾小球硬化的预后分析

目的:探讨成人特发性局灶节段性肾小球硬化的远期预后以及相关因素。方法:回顾性分析77例成人特发性局灶节段性肾小球硬化,估算Kaplan-Meier生存曲线,并就预后因素进行单因素和多因素COX回归分析。结果:77例患者平均随访(64.66±25.72)月。终末期肾病患者共17例,无人死亡。25例活检时合并急性肾衰竭的患者中7例进入终末期肾病。5年人、肾存活率分别为100%、83.8%,中位肾生存时间为(116±15.34)月(95%CI85.93,146.07)。单因素分析得出尿蛋白(HR1.147,P<0.01)、血肌酐(HR3.233,P<0.05)、小管间质慢性损伤(HR1.684,P<0.05)、治疗反应(HR5.607,P<0.01)与预后相关。多因素分析得出大量蛋白尿(HR1.327,P<0.01)、小管间质慢性损伤(HR2.161,P<0.01)、治疗反应(HR39.796,P<0.01)为预后的独立危险因素。结论:中国成人特发性局灶节段性肾小球硬化的5年肾存活率为83.8%。大量蛋白尿、小管间质慢性损伤、治疗无效为预后的独立危险因素。