首乌方对左旋多巴诱发异动症模型大鼠脑内氨基酸类神经递质水平的影响

目的观察中药首乌方(shou wu fang,SWF)对左旋多巴诱发异动症(levodopa-induced dyskinesias,LID)模型大鼠行为学指标及其脑内氨基酸类神经递质的影响,探讨首乌方干预异动症的作用机制。方法采用6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)脑内立体定位注射造成偏侧帕金森病(parkinson’s disease,PD)大鼠模型,成模动物灌胃投予左旋多巴(levodopa,L-DOPA)或L-DOPA+不同剂量SWF,分为L-DOPA组、L-DOPA+SWF低剂量组、LID+SWF高剂量组,另设假手术组。所有动物连续给药22 d,给药期间对大鼠进行异常不自主运动(abnormal involuntary movement,AIM)评分。第22天采用微透析技术对清醒大鼠纹状体细胞外液进行取样,并采用高效液相-荧光法检测样本中谷氨酸(glutamate,Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)水平动态变化。结果大鼠给服LDOPA后,逐渐出现AIM,至给药结束,与假手术组相比,L-DOPA组AIM评分显著升高(P<0.01);与L-DOPA组相比,L-DOPA+SWF高剂量组AIM评分显著降低(P<0.05)。第22天,与假手术组相比,各给药组大鼠纹状体细胞外液Glu、GABA水平升高,其中L-DOPA组Glu、GABA水平表现出统计学差异(P<0.05);与L-DOPA组相比,L-DOPA+SWF高剂量组Glu水平明显降低(P<0.05)。给药后60 min,L-DOPA+首乌方各剂量组Glu、GABA水平均显著低于L-DOPA组(P<0.05,P<0.01)。结论 SWF能够减轻L-DOPA引起的副反应,改善LID大鼠行为学症状,其作用机制或与其改善LID大鼠脑内异常的氨基酸类神经递质水平有关。

五虎追风散治疗左旋多巴诱发异动症30例疗效观察

目的:观察五虎追风散对帕金森病(PD)患者左旋多巴治疗过程中出现异动症的疗效。方法:将60例PD出现异动症患者随机分为2组,治疗组(30例)予美多芭片(左旋多巴+苄丝肼)加五虎追风散治疗;对照组(30例)予美多芭片加泰舒达片治疗。结果:治疗组治疗后日常生活能力及运动检查积分较治疗前明显降低(P<0.01);治疗组治疗后日常生活能力及运动检查积分改善程度明显优于对照组(P<0.05);治疗组治疗后每人平均每天出现异动症的时间较对照组明显减少(P<0.05);治疗组总有效率为86.67%,明显优于对照组的70%(P<0.05)。结论:五虎追风散能减少异动症出现的时间,对治疗PD中出现异动症有较好的临床疗效。

左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体缝隙连接蛋白CX36表达增强

目的:观察左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型缝隙连接蛋白36(CX36)表达,初步探讨缝隙连接在LID形成机制中的作用。方法:制备帕金森病(PD)和LID大鼠模型,将实验动物分3组:LID模型组、PD未治疗组、正常对照组。各组大鼠分2亚组(缝隙连接阻断剂处理组和生理盐水对照组),观察系统途径给予缝隙连接阻断剂甘珀酸(carbenoxolone)对各组大鼠不自主运动行为的影响。利用免疫组化法检测各组大鼠脑皮层运动区和纹状体区CX36表达并进行分析比较。结果:腹腔注射缝隙连接阻断剂甘珀酸对阿扑吗啡诱导的LID不自主运动和PD旋转行为均无明显影响(P>0.05)。免疫组化结果显示LID组皮层运动区和纹状体区CX36表达较PD组和正常组均有显著增多(P<0.05),PD组与正常对照组亦有明显差别(P<0.05)。结论:LID大鼠基底节及大脑皮层CX36表达增加,缝隙连接可能参与了LID的形成机制。

γ-氨基丁酸与帕金森病、左旋多巴诱发异动症的研究进展

帕金森病（PD）是老年人常见的、以黑质一纹状体系统多巴胺（DA）功能不足为主要特征的中枢神经系统退行性疾病。多巴胺能神经元变性是导致本病症状的主要原因，左旋多巴是目前公认的治疗帕金森病的有效药物，但长期应用后大部分患者会出现左旋多巴诱发异动症（LID）的发生，

左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体区P38及GAP-43表达的变化

目的 观察帕金森病(Parkinson disease, PD)大鼠经慢性间断性左旋多巴(levodopa,L- dopa)治疗后纹状体区域突触功能的变化。方法 6 羟多巴胺 (6 OHDA)脑立体定位注射制备偏侧PD大鼠模型,复方L dopa甲酯治疗4周[按体重20 mg/(kg·d),分2次进行腹腔注射]建立异动症(levodopa induced dyskinesias,LID)大鼠模型,采用免疫组化方法检测 PD组和 LID组纹状体内突触素(synaptophysin, P38)及生长相关蛋白(growth associated protein, GAP 43)的表达。结果 PD 大鼠损毁侧 P38 免疫反应阳性颗粒的数密度[(0. 002 1±0 000. 5)个/μm2]和面密度(0. 045±0.01)均明显高于健侧[分别为(0 .015 0±0. 000 6)个/μm2, (0 027±0 .009)](P<0 .01),GAP- 43阳性颗粒面密度(0. 015±0. 000 3)高于健侧(0. 01±0 .000 27)(P<0. 05);LID大鼠经L dopa治疗后两者表达进一步增多,与PD组大鼠损毁侧相比差异有显著性(均 P<0 .05)。结论 慢性L dopa治疗进一步促进了PD大鼠纹状体区域P38及GAP -43的高表达,可能涉及皮质纹状体病理性长时程增强的突触前机制,提示皮质 纹状体环路的突触可塑性与LID发生密切相关。

谷氨酸能递质系统在左旋多巴诱发异动症形成机制中的作用

长期接受左旋多巴治疗的帕金森病（PD）患者会出现症状波动、异动症（LID）等运动并发症,其中LID又分剂峰异动、剂末异动和双向异动等多种表现形式,处理困难,是影响左旋多巴疗效的主要原因之一。目前的研究提示,多种递质系统与LID发生有关,除多巴胺能递质系统活动异常之外,

cAMP应答元件结合蛋白在左旋多巴诱发异动症大鼠发病机制中的作用

目的探讨纹状体内注射转录调控因子cAMP应答元件结合蛋白(CREB)基因对左旋多巴诱发异动症(LID)帕金森病大鼠前强啡肽原基因表达的影响。方法6-羟基多巴胺(6-OHDA)立体定位注射制备偏侧帕金森病大鼠模型,左旋多巴腹腔注射治疗4周诱发LID大鼠模型。向各大鼠模型纹状体内分别注射1μL的反义、正义CREB,进行异常不自主运动(AIM)功能评分,并采用原位杂交方法观察大鼠纹状体内前强啡肽原基因的变化。结果正常大鼠纹状体内注射反义CREB后前强啡肽原mRNA水平明显增加(P<0.01),LID大鼠给予正义、反义CREB治疗后,AIM评分与前强啡肽原mRNA水平均无明显变化(P>0.05)。结论在LID大鼠中,CREB失去了正常的前强啡肽原mRNA调控功能,是发生LID的关键因素之一。

中药治疗左旋多巴诱发异动症的研究进展

左旋多巴一直被视为治疗帕金森病的“金标准”,然而其引起的不良反应,如左旋多巴诱发异动症(LID),有着较高的致残率,甚至比疾病本身更为严重,给帕金森病的治疗带来很大困难,同时也严重影响患者的生活质量。近些年来,中医临床医家采用中药治疗帕金森病、防治LID积累了诸多心得,且在相关的机制研究方面也取得了一定研究进展。文章就LID的发病机制、中医理论对LID的认知以及中药干预LID的研究现状进行综述,以期为中药用于治疗帕金森病、预防西药不良反应提供思路与方法。

左旋多巴诱发异动症的机制研究进展

帕金森病（Parkinson disease，PD）主要病变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性消失，导致纹状体系统多巴胺能神经元投射纤维终末变性，多巴胺递质含量降低^[1]。左旋多巴诱发的异动症（1evodopa-induced dyskinesia，LID）是左旋多巴长期治疗PD过程中普遍出现的并发症之一，主要表现为舞蹈症、手足徐动样不自主运动、肌张力障碍或肌阵挛^[2]。LID临床治疗比较困难，深入研究LID的发生机制无疑为其预防和治疗提供有力的帮助。

雷帕霉素干预对左旋多巴诱发的异动症大鼠行为学的影响

目的研究雷帕霉素干预对左旋多巴诱发的异动症(LID)的行为学的影响。方法通过6-羟基多巴胺颅内立体定向注射制作偏侧大鼠帕金森病模型。给予左旋多巴腹腔注射1周制作LID大鼠模型。将LID大鼠分为LID对照组(LID组)和雷帕霉素干预观察组(RAPA组)。继续左旋多巴腹腔注射2周,RAPA组大鼠每天于左旋多巴注射前45 min腹腔注射雷帕霉素,低剂量0.25 mg/(kg·d)、中剂量0.35mg/(kg·d)、高剂量0.5 mg/(kg·d),每周注射4 d,持续2周。对照组同时给予等体积生理盐水腹腔注射。记录大鼠异常不自主运动(AIM)评分并对比分析。结果 RAPA低剂量亚组未观察到有意义的行为学改变;RAPA高剂量亚组在雷帕霉素给药后数天出现精神萎靡、食欲减退、血尿等症状,5~10 d左右逐渐死亡,经尸体解剖及病理切片发现,动物死亡原因与肺炎、肝肾损害等原因密切相关。RAPA中剂量亚组行为学改变比较理想,且动物耐受性较好,没有出现死亡。RAPA干预治疗开始起,RAPA中剂量亚组大鼠每天AIM评分均较LID组大鼠明显降低(均P<0.05)。左旋多巴注射第20 d,RAPA中剂量亚组大鼠左旋多巴治疗后120 min内AIM评分均较LID组大鼠明显降低(均P<0.05)。结论雷帕霉素治疗能显著改善LID大鼠行为学表现,改善LID大鼠不自主运动症状。

多巴胺D1受体激动剂对异动症大鼠电生理活动的影响

目的:探讨多巴胺D1受体在异动症(LID)发生机制中的作用。方法:复制成功的帕金森病(PD)大鼠35只,分为PD组13只,另22只应用复方左旋多巴治疗28d诱发LID大鼠模型,取12只为LID组。第29天取10只在复方左旋多巴治疗前15min腹腔注射MK-801(MK-801组)。采用微电极细胞外记录技术检测LID组大鼠纹状体棘状神经元(SMSNs)电生理活动。尾静脉注射多巴胺D1受体激动剂(SKF-38393)、拮抗剂(SCH-12280)观察神经元电生理活动变化。结果:LID组SMSNs的自发性电活动较对照组(10只正常大组)及MK-801组、PD组明显增多(P<0.01和0.05),而对照组与MK-800组比较则差异无显著性意义。SKF-38393对LID组大鼠SMSNs自发性电活动的抑制作用呈浓度依赖性,LID组与对照组、MK-801组和PD组比较明显下降(P<0.01和0.05),PD组与MK801组比较差异无显著性意义。结论:LID大鼠SMSNs的自发性电活动增强,D1受体敏感性增高;通过SKF-38393可以阻抑或减轻LID的发生。

左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT活性变化的研究进展

左旋多巴诱导的帕金森病异动症发病机制尚未明确，受多种神经元、神经递质、受体和酶的调控，近年来通过大量文献阅读和研究发现，儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）活性变化与异动症的相关性越来越受到关注，本研究就左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT活性变化相关性的研究进展进行综述，为左旋多巴诱发异动症的治疗研究提供新思路。

首乌方对美多芭诱发异动症模型大鼠行为学及脑内糖代谢的影响

目的:探讨首乌方对美多芭诱发异动症模型大鼠行为学指标及其纹状体细胞外液糖类物质水平的影响。方法:采用6-羟多巴胺(6-OHDA)脑内立体定位注射造成偏侧帕金森病大鼠模型,成模动物分为美多芭组和美多芭+首乌方组,另设假手术组。所有动物连续给药22d,在第1、7、14、21天给药后对大鼠进行异常不自主运动(AIM)评分。第22天采用微透析技术对大鼠纹状体细胞外液进行取样,并采用ISUCSflex分析仪监测样本中葡萄糖、乳酸水平动态变化。结果:与假手术组相比,美多芭组、美多芭+首乌方组AIM评分均显著升高(P<0.05,P<0.01);与美多芭组相比,美多芭+首乌方组AIM评分降低,但差异无统计学意义。第22天,与假手术组相比,美多芭组大鼠纹状体细胞外液葡萄糖、乳酸水平均显著升高(P<0.01),与美多芭组相比,美多芭+首乌方组大鼠纹状体细胞外液葡萄糖、乳酸水平降低(P<0.05)。结论:首乌方配伍美多芭改善异动症模型大鼠行为学症状,其作用机制或与其改善LID大鼠脑内糖类物质代谢障碍有关。

不同剂量左旋多巴对帕金森病运动并发症大鼠模型行为学的影响

目的:比较不同剂量左旋多巴长期注射对帕金森病(PD)运动并发症大鼠模型异常不自主运动(AIM)和疗效减退的影响,以确定合适的左旋多巴用药剂量和行为学评价标准。方法:立体定向SD大鼠右侧前脑内侧束,注射6羟基多巴建立PD大鼠模型。成模PD大鼠随机分为3组,分别腹腔注射左旋多巴酯:小剂量组(20mg·kg^(-1)·d^(-1))、中剂量组(50mg·kg^(-1)·d^(-1))和大剂量组(100mg·kg^(-1)·d^(-1)),每天2次,持续21d。比较3组PD大鼠模型AIM各组份的评分情况及对侧旋转反应时间。结果:左旋多巴3种剂量均可诱发PD大鼠出现相似程度的口面、前肢、轴向AIM,但大剂量组大鼠旋转AIM的评分高于小剂量组(P<0.05),且旋转反应时间缩短幅度大于中剂量组和小剂量组(P<0.05)。结论:小剂量左旋多巴就可诱发PD大鼠出现明显的AIM,又能避免过于剧烈的旋转运动对AIM评分的干扰;但观察疗效减退现象需要选用大剂量左旋多巴以诱导出稳定下降的旋转反应时间。

褪黑激素、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸与帕金森病的研究进展

帕金森病（PD）是一种常见的中老年神经退行性疾病.以中脑黑质多巴胺能神经元退行性变为主要特征.临床表现是以静止性震颤,肌强直,运动迟缓,姿势反射障碍为主要症状.在我国＞65岁以上的人群中的PD患病率1.7%,与欧美发达国家持平[1]. 近些年来尽管对帕金森病的研究进展很快,但面临的最大问题是：首先,左旋多巴治疗虽然取得了很好的效果,但是长期应用会出现左旋多巴诱发异动症（LID）造成的残疾甚至比PD本身的运动障碍更为严重[2],因此,探索运动并发症的发病机制和治疗策略成为PD治疗中一个亟待解决的重要问题.

雷帕霉素调控突触结构蛋白表达改善LID大鼠模型的行为学异常

目的L-DOPA诱发异动症(LID)是帕金森病(PD)慢性L-DOPA治疗的主要运动并发症。既往研究发现使用雷帕霉素抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)相关的信号通路可以改善LID模型的行为学异常且不影响L-DOPA的治疗效果。方法SPF级Sprague-Daewley大鼠,随机分成4组(对照组、模型组、异动症组、RAPA组),行为学实验后,断头处死各组大鼠,分离右侧纹状体组织,通过Western blot评估正突触后致密物(postsynaptic density,PSD)-95、突触相关蛋白(synaptosome-associated protein,SAP)-97等表达水平的影响。结果研究发现异动症组大鼠模型纹状体组织中,突触结构的PSD-95、SAP-97的表达水平升高(P<0.05);而给予雷帕霉素后,相应分子表达水平下降(P<0.05),行为学评分得到显著改善(P<0.05)。结论mTOR通路抑制剂雷帕霉素可以通过抑制PSD-95、SAP-97的蛋白表达,进而改善LID模型的行为学,提示mTOR通路异常可能参与了LID的发生,抑制mTOR通路的激活可作为治疗LID的靶点,为此类药物的开发提供了重要的依据。