首乌方对左旋多巴诱导异动症大鼠的干预作用及其机制

目的探讨首乌方对左旋多巴诱导的异动症(levodopa induced dyskinesia,LID)大鼠的干预作用及其机制。方法 32只雄性SPF级SD大鼠,随机分为4组:假手术组(sham operation,SO组)、异动症模型组(levodopa induced dyskinesia,LID组)、首乌方高剂量组(shouwufang-high dose,SWF-H组)、首乌方低剂量组(shouwufang-low dose,SWF-L组),每组8只。单侧双位点注射6-羟基多巴胺造成PD模型后,灌胃给予多巴丝肼(30 mg/kg)22 d诱发LID,首乌方剂量组同时灌胃(SWF-H含生药27 g/kg,SWF-L含生药18g/kg)。观察各组LID发病率并进行动物AIM评分;清醒自由活动状态下脑内纹状体微透析、水杨酸捕获羟自由基方法采样,高效液相-电化学检测动态观察病变靶器官细胞外液中羟自由基指标(2,3-DHBA、2,5-DHBA)的浓度变化;检测大鼠体内超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)水平的变化。结果首乌方可明显降低大鼠LID的发病率及AIM评分,降低纹状体细胞外液2,3-DHBA及2,5-DHBA的浓度、并显著降低血清内MDA的水平。结论首乌方可以改善大鼠LID的行为学指标,有预防及干预LID的作用,其机制可能与减轻整体特别是病变靶器官的氧化应激损伤有关。

大麻素CB1受体在左旋多巴诱导的异动症大鼠基底节的表达研究

目的观察大麻素CB1受体在长期左旋多巴治疗诱导的异动症(LID)大鼠模型基底节表达的特点,探讨LID与CB1受体表达变化的关系。方法帕金森病(PD)模型大鼠接受左旋多巴腹腔注射21 d,建立LID大鼠模型。采用免疫组化和Western Blot方法检测基底节不同部位CB1受体表达。结果经左旋多巴治疗的PD大鼠出现类似人类LID的行为学表现。免疫组化结果显示LID组纹状体CB1受体损伤侧与未损侧的累积吸光度(IOD)比值下降,而苍白球和黑质网状部该比值升高(均P<0.01);Western blot检测结果与免疫组化显示了相同变化趋势,LID组纹状体CB1受体损伤侧/未损侧条带密度比值降低(P<0.01)。结论长期左旋多巴治疗可引起基底节纹状体CB1受体表达下调,这种改变可能与LID的发生发展有关。

左旋多巴诱导异动症潜在血液生物标志物的筛选

目的分析帕金森患者左旋多巴诱导异动症的相关因素,筛选可能的潜在血液生物标志物。方法基于某三级甲等医院电子病历系统,收集帕金森病住院患者基本情况及检查结果,利用SPSS 23. 0统计学软件分析各项指标和变量与异动症发生的相关性。结果入选帕金森患者313例,其中异动症64例,发生率为20. 45%;发病年龄45岁以下,左旋多巴治疗时间不少于4年,较高的每日左旋多巴等效剂量及较低水平的直接胆红素、肌酐、淋巴细胞计数与较高的发生率明显相关(P <0. 05)。结论每日左旋多巴等效剂量、左旋多巴治疗时间、发病年龄是异动症的重要预测因素,血液中的直接胆红素、肌酐及淋巴细胞计数水平是异动症的潜在生物标志物。

托吡酯对帕金森病中左旋多巴诱导的运动障碍的作用

目的评估托吡酯对左旋多巴诱导的运动障碍的作用。方法纳入50例左旋多巴治疗合并运动障碍患者,随机分成对照组和托吡酯组,托吡酯组在原治疗的基础上给予托吡酯,4周内逐渐增加至100mg/d,并持续应用2周。结果治疗6周后,托吡酯组与对照组及0周相比,通过AUC测量的运动障碍加重,差异有统计学意义(P<0.05)。5例因耐受差退出研究。结论托吡酯倾向于使PD合并左旋多巴诱导的运动障碍患者运动症状恶化,且耐受性较差。

左旋千金藤啶碱对左旋多巴诱导运动障碍的作用研究

帕金森病（PD）是常见的中枢神经系统退行性疾病，55岁以上人群发病率约为1％，临床症状表现为静止震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势反射受损．其病因和发病机制目前还不完全明确，主要的病理学变化是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性、死亡，导致黑质-纹状体通路失去其运动调节功能。目前PD治疗策略仍以对症治疗为主，多巴胺（DA）前体——左旋多巴（L-DOPA）替代DA疗法是PD治疗的首选方案。在长期的L—DOPA治疗过程中发现，患者开始接受治疗2—5年内出现了疗效减低和一系列副反应，其中最严重的是L—DOPA引起的运动障碍（LID）。LID很大程度地削弱了L—DOPA的治疗作用，甚至部分患者不能忍受而停止治疗。运动障碍的神经机理还很不清楚，当前的研究表明，LID与多巴胺受体受到间歇性刺激有关，下游的蛋白、基因表达改变以及非DA神经递质系统功能异常也参与了LID的病理过程。

帕金森病中左旋多巴诱导异动症的发病机制和治疗进展

帕金森病(PD)是一种常见于中老年人的神经退行性疾病,多巴胺替代疗法是PD患者最常用的治疗方法。然而,长期服用左旋多巴会诱导异动症(LID)的发生。如果能更好地了解LID的病理生理机制和治疗方法,一方面可以促进患者的合理用药,降低药物不良反应;另一方面,可以提高患者的生活质量,延长生命周期。文中从LID的发病机制出发,阐述了针对不同类型LID的药物调整方式以及国内外关于LID的最新治疗研究进展。总之,除了多巴胺能药物的新型制剂外,金刚烷胺、5-羟色胺受体激动剂、肾上腺素受体拮抗剂等非多巴胺能药物以及脑深部电刺激、经颅磁刺激等非药物治疗都是未来改善LID的干预方向。此外,临床医生也应该更多关注这些新兴疗法的不良反应。

基于Nrf2/D1R-ERK信号通路探讨甘松对左旋多巴诱导的异动症大鼠的作用机制

目的基于Nrf2/D1R-ERK信号通路探讨甘松Nardostachys jatamansi对左旋多巴(levodopa,L-DOPA)诱导的异动症(levodopa-induced dyskinesia,LID)模型大鼠的作用机制。方法将SD大鼠随机分为假手术组、帕金森(Parkinson’s disease,PD)组、L-DOPA组和甘松+L-DOPA组。PD组、L-DOPA组和甘松+L-DOPA组颈背部sc鱼藤酮葵花籽油(1.5mg/kg)14 d制备PD模型,假手术组sc等体积葵花籽油,之后进行14 d的药物干预:L-DOPA组ig L-DOPA(100 mg/kg)和苄丝肼(25 mg/kg),甘松+L-DOPA组ig甘松(1240 mg/kg)、L-DOPA(100 mg/kg)和苄丝肼(25 mg/kg),假手术组和PD组ig等体积0.9%氯化钠溶液。通过前肢功能检测实验评估L-DOPA对PD大鼠运动能力的影响;通过异常不自主运动(abnormal involuntary movement,AIM)评分评估L-DOPA导致LID大鼠的AIM程度;采用免疫组化法考察大鼠黑质中酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)的表达;Western blotting法检测大鼠纹状体内转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)、多巴胺D1受体(dopamine D1 receptor,D1R)、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、磷酸化ERK(phosphorylated ERK,p-ERK)和ΔFosB蛋白的表达;ELISA法检测大鼠脑纹状体中活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、多巴胺和c AMP调节的磷蛋白-32(dopamine and adenosine 3′,5′-monophosphate-regulated phospho-protein,DARPP-32)和p-DARPP-32的含量。结果前肢功能检测结果显示,L-DOPA单用和甘松与L-DOPA联用均能显著增加PD大鼠的前肢跨步次数(P<0.001)。AIM评分结果显示,与L-DOPA单用相比,甘松与L-DOPA联用可显著降低LID大鼠的AIM症状(P<0.01)。免疫组化结果显示,PD组和L-DOPA组的TH表达没有显著性差异,而甘松与L-DOPA联用可明显增强PD大鼠的TH表达(P<0.05),同时显著增强L-DOPA单用导致的LID大鼠的TH表达(P<0.01)。Nrf2信号通路结果显示,PD组和L-DOPA组没有显著性差异,而甘松与L-DOPA联用可明显降低PD大鼠的ROS含量(P<0.05),显著促进Nrf2表达(P<0.01),并显著提高HO-1、SOD、GSH-Px的含量(P<0.001);同时还能显著降低LID大鼠的ROS含量(P<0.001),明显提高Nrf2、HO-1、SOD的含量(P<0.05),并显著提高GSH-Px含量(P<0.01)。D1R-ERK信号通路结果显示,甘松与L-DOPA联用能显著降低LID大鼠的D1R表达(P<0.001),同时明显减低ΔFosB、p-DARPP-32/DARPP-32、p-ERK/ERK的表达(P<0.05)。结论 L-DOPA可以改善PD大鼠的运动障碍,但不能降低TH的损伤,而且还会引起氧化应激反应和D1R-ERK通路的过表达。甘松联合L-DOPA给药可明显改善PD大鼠的运动损伤,抑制L-DOPA引起的AIM现象,同时提高TH的表达。其机制可能是甘松通过激活Nrf2通路相关蛋白的表达,并抑制D1R-ERK通路相关蛋白的过表达发挥抗LID作用。

左旋多巴诱导的异动症与突触后相关受体研究进展

左旋多巴诱导的异动症(LID)是帕金森病患者长期使用多巴胺治疗引发的一种不良反应.突触后相关受体的调节、传导功能的异常与LID发病机制密切相关,其活动水平的异常变化可导致靶点的突触可塑性发生改变,从而诱发LID或加重LID患者的病情.本文就LID的研究进展作一综述,旨在精准干预突触后相关受体以期降低LID发病率,为LID提供新的干预策略.

左旋多巴诱导的异动症的磁共振成像相关研究进展

左旋多巴诱导的异动症是帕金森病(PD)患者长期接受左旋多巴治疗后出现的一种运动并发症,极大地降低PD患者的生活质量。研究发现,发病年龄、病程、性别、体重等多种因素可能增加异动症的患病风险,然而其致病机制仍未明确。近年来,磁共振成像结合不同分析技术的发展为临床提供了解脑解剖和功能异常的途径,文中综述了左旋多巴诱导的异动症相关的脑结构和功能改变,以期为其致病机制的发现提供线索。

粤西地区96例左旋多巴诱发异动症的帕金森病发病年龄特点分析

目的分析粤西地区左旋多巴诱发异动症(LID)的帕金森病发病年龄特点及其机制探讨。方法选取广东医科大学附属医院2015年10月至2021年1月期间收治的625例帕金森病患者,其中发生LID 96例,通过调查异动症患者的性别、年龄、发病年龄、服用左旋多巴的剂量、用药时间情况,以及比较不同年龄段、不同服药年限的帕金森患者发生异动症的年龄特点,并进行统计学数据分析。结果发生LID 96例(异动组),男性45例,女性51例,年龄(57.0±9.0)岁;非异动组529例,男性269例,女性260例,年龄(61.8±10.4)岁;两组性别比较差异无统计学意义(P>0.05),年龄比较差异有统计学意义(P<0.05)。异动组左旋多巴用药剂量为(416.7±217.4)mg/d、治疗时间为(5.6±2.9)年,非异动组分别为(383.6±199.0)mg/d、(4.7±2.2)年,差异均有统计学意义(均P<0.05)。LID的发生率与帕金森病的发病年龄显著相关(P<0.001),65岁以下患者左旋多巴治疗前3年LID发生率最高,第5年后最低(P=0.001);而对于66岁以上PD患者,第3~5年内LID的发生率最高(P=0.035)。结论帕金森病发病年龄是LID的主要因素,因此帕金森发病年龄可作为治疗帕金森病左旋多巴用药一个重要的参考因素。

首乌方对LID大鼠纹状体细胞外液DOPAC、HVA、5-HIAA的影响

目的:通过观察左旋多巴诱发的异动症(LID)大鼠脑纹状体细胞外液单胺类神经递质的代谢产物二羟基苯乙酸(DOPAC)\高香草酸(HVA)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)水平,探讨首乌方(SWF)对大鼠LID的干预作用及其机制。方法:对SD大鼠进行单侧双位点注射6-羟基多巴胺造成PD模型后,灌胃投与多巴丝肼(30mg/kg/d)诱发LID,及同时灌胃中药SWF(高剂量组36g/kg/d、低剂量组27g/kg/d)。假手术组灌胃等量纯净水。给药21天中进行异常不自主运动(AIM)评分4次。之后,再次投药并在大鼠清醒自由活动状态下通过微透析技术进行纹状体细胞外液的动态采样,每30min一管,共收集240min。高效液相-电化学方法检测最终投药后各时间点样品中多巴胺及5-羟色胺的代谢产物DOPAC、HVA、5-HIAA的浓度。结果:SWF降低了LID大鼠的AIM评分,可明显减少DOPAC、HVA的波动性变化,降低5-HIAA浓度的升高。结论:SWF有预防及干预LID的作用,其机制可能与缓解DA受体波动性刺激及影响5-HT的浓度变化有关。

丘脑底核脑深部电刺激术治疗伴有异动的帕金森病的疗效分析

目的评估丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)脑深部电刺激术(deep brain stimulation,DBS)对伴有异动的帕金森病的治疗效果,并探讨STN-DBS治疗异动症状(levodopa-induced dyskinesia,LID)的可行性及其可能机制。方法对2016年3月至2019年12月于本中心行STN-DBS治疗的帕金森病患者进行回顾性分析。术前及术后6个月随访均使用统一帕金森病评定量表(UPDRS)Ⅲ部分、Ⅳ部分和异动评分(UPDRSⅣ部分第32~34项)以及左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent daily dose,LEDD)评估疗效。结果STN-DBS术后6个月,最终所纳入的12例患者异动症状均明显改善,UPDRSⅣ评分和异动评分术后改善率分别为(45.91±13.01)%和(61.96±22.03)%。术后6个月,有2例患者左旋多巴等效剂量维持术前剂量,其余10例患者均减少了药物剂量,最高者减药率达72.00%,平均43.58%。同时,所有患者运动症状也得到显著改善,UPDRSⅢ评分关期改善率为(68.14±9.51)%。结论STN-DBS能明显改善帕金森患者的异动症状,其不仅能通过减药控制异动症,还能对异动症有直接抑制作用。

帕金森病异动症治疗进展

左旋多巴诱导的异动症是帕金森病患者长期接受左旋多巴治疗引起的并发症。针对左旋多巴诱导的异动症治疗主要分为药物治疗与非药物治疗两部分。在非药物治疗中脑深部电刺激,单侧苍白球切开术认为是有效的。药物治疗集中在提供持续的多巴胺能刺激,如研制新型多巴胺制剂,儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂,皮下阿扑吗啡和左旋多巴-卡比多巴肠凝胶连续空肠内输注,其次是金刚烷胺、氯氮平、左乙拉西坦等非多巴胺能药物的使用。虽然多数非多巴胺能的药物临床前结果令人鼓舞,但由于其效果的不确定以及带来的副作用,目前向临床实践的转化仍然具有挑战性,本文针对左旋多巴诱导的异动症国内外最新治疗进行一个较详细阐述,为日常临床工作提供参考。

STN和GPi脑深部电刺激术对伴有异动症帕金森病的疗效比较

目的比较丘脑底核(STN)和苍白球内侧部(GPi)脑深部电刺激术(DBS)对伴有左旋多巴诱导异动症帕金森病(PD)的治疗作用,并对其潜在的机制进行探讨。方法回顾性分析2015年8月至2017年10月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科采用STN-DBS和GPi-DBS治疗伴有异动症的27例PD患者的临床资料。其中采用STN-DBS治疗14例,采用GPi-DBS治疗13例。于术前、术后6、12、18个月对两组患者进行评估,评估的主要指标为统一异动症评估量表(UDysRS)评分;次要指标包括统一帕金森病评估量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)评分、左旋多巴等效剂量、刺激参数和不良反应。结果术后6、12、18个月,STN-DBS组和GPi-DBS组的异动症均有显著改善,两组比较差异有统计学意义(F=15.326,P<0.05),术后18个月两组的异动症改善率分别为(68.2±33.9)%和(96.5±5.9)%。STN-DBS组和GPi-DBS组的UPDRS-Ⅲ评分也均有改善,但两组比较差异无统计学意义(F=0.050,P>0.05),术后18个月时两组患者的UPDRS-Ⅲ评分改善率分别为(44.7±20.0)%和(45.7±17.1)%。STN-DBS组的减药率高于GPi-DBS组(F=4.693,P<0.05),术后18个月时两组患者的减药率[中位数(上、下四分位数)]分别为44.8(26.7,80.2)%和14.0(0,41.3)%。GPi-DBS组的刺激电压和脉宽高于STN-DBS组(F值分别为4.435和21.415,均P<0.05)。STN-DBS组由刺激引起的异动症5例,电极断裂1例,切口感染1例;GPi-DBS组由刺激引起的异动症1例,运动迟缓1例。结论STN-DBS和GPi-DBS均有改善异动症的作用,但GPi-DBS改善异动症的效果更佳。STN-DBS主要通过减药和调整刺激位点控制异动症,而GPi-DBS具有直接抑制异动症的作用。