肾移植与抗人巨细胞病毒感染的新药研发新进展

肾移植术是目前治疗大多数终末期肾脏疾病的最有效方法,但肾移植术后的患者易发人巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)感染性疾病并严重影响移植后器官的功能。在免疫系统功能正常的人群中,HCMV感染常表现为无症状。但在免疫功能低下人群中,如肾移植术后患者,HCMV感染易导致多器官功能衰竭甚至死亡。临床现有治疗药物如伐昔洛韦、更昔洛韦等虽可以有效地预防器官移植受者的HCMV感染,但该类抗病毒药物易产生耐药性、血液毒性、肾毒性、致癌性及生殖能力的损害等不良反应。本文针对HCMV UL97蛋白激酶的抑制剂及其第二代抑制剂、依赖宿主代谢途径的抗病毒药物以及早期的新型小分子合成抑制剂等新型抗病毒药物的研发和临床试验做一综述。

HIV非核苷酸逆转录酶抑制剂的合成

获得性免疫缺陷综合症作为一种无声、致命的杀手,是当今世界最为严重的传染性疾病之一。逆转录酶是HIV病毒增殖所需的重要蛋白质,目前非核苷酸逆转录酶抑制剂以其较高的特异性而被广泛采用。本文将关注于三种经典的HIV非核苷酸逆转录酶抑制剂Rilpivirine、Etravirine以及Doravirine的化学合成,从最初产率较低、耗时较长的合成出发,通过采用微波辐射、正交实验以及有机金属催化反应达到合成最优化的目的。最优化的过程不仅仅局限于对反应路线的改进,还有在反应路线的基础上小尺度地对反应参数的最优化。

肾移植受者巨细胞病毒感染及免疫抑制剂的影响

目的 探讨肾移植受者巨细胞病毒 (CMV)感染率及免疫抑制剂对其的影响。方法 2 14例肾移植受者术后静滴甲泼尼龙 (Mp)、抗淋巴细胞球蛋白 (AL G)作为诱导期免疫抑制治疗 ;基础免疫抑制剂治疗为环孢素 A、泼尼松和硫唑嘌呤 ;急性排斥反应时静滴 Mp治疗 ,无效时给予 AL G或 OKT;采用免疫细胞化学法测定外周血白细胞 CMV- PP6 5抗原 ,术后头 3个月每周 1次。结果 2 14例肾移植受者中 ,12 6例 (6 1.7%)术后发生 CMV感染 ;70例 (32 .7%)发生急性排斥反应 ,其中 5 2例 (74 .3%)发生 CMV感染 ,明显高于无急性排斥反应患者的5 1.4 %(P<0 .0 1) ;在 12 6例 CMV感染和 88例无 CMV感染的肾移植受者中 ,诱导期免疫抑制剂 AL G平均剂量分别为 (14 .1± 1.3)支和 (13.2± 0 .9)支 (P>0 .0 5 ) ,平均疗程分别为 (4.7± 1.3) d和 (4.4± 0 .9) d(P>0 .0 5 ) ,急性排斥反应发生率分别为 4 2 .3%和 2 0 .5 %(P<0 .0 1)。结论 肾移植受者术后 CMV感染率高 ;术后短期的AL G诱导治疗可能不增加 CMV感染发生率 ;急性排斥反应后免疫抑制剂尤其是 AL G或 OKT3的使用与 CMV感染密切相关。

肾脏疾病免疫抑制剂治疗后继发巨细胞病毒(cMV)肺炎的救治研究

目的探讨肾脏疾病免疫抑制剂治疗后巨细胞病毒(cMV)肺炎的急诊救治方法。方法选取我院肾内科2012年-2013年63例肾病综合征免疫抑制剂治疗后继发巨细胞病毒(cMV)肺炎患者,给予相关抗病毒药物治疗并给予对症支持处理;其中35例患者给予球蛋白肌注治疗,观察治疗效果。结果 63例患者中总治愈率为41.03%,死亡6例(9.52%)。两组患者治疗有效率比较差异有统计学意义,P<0.05。治愈患者出院后肾功能恢复正常。结论对于肾脏免疫抑制剂治疗后并发的巨细胞病毒肺炎患者应给予抗病毒治疗、调整免疫抑制剂以及辅助呼吸等综合治疗。

肾移植术后巨细胞病毒肺炎免疫抑制剂的应用研究

目的研究肾移植术后巨细胞病毒肺炎免疫抑制剂停用时机对患者预后的影响。方法对82例肾移植术后巨细胞病毒肺炎患者根据从诊断巨细胞病毒肺炎到停用免疫抑制剂时间分成两组(≤3天组为早停组,>3天为晚停组),比较两组的预后及存活患者的病情控制时间。结果两组患者的存活率及存活患者的病情控制时间均有显著统计学差异,早停组患者的存活率明显高于晚停组。结论肾移植术后巨细胞病毒肺炎一经诊断在停用免疫抑制剂,同时使用小剂量糖皮质激素激素并予以抗病毒、抗感染、营养支持等综合治疗是成功治疗肾移植术后巨细胞病毒肺炎的关键。

新型冠状病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂研究进展

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型导致的新型冠状病毒感染席卷全球,寻找广谱抗病毒特效药一直是一项重大任务。RNA病毒的RNA依赖性RNA聚合酶是一类不同病毒间在结构和功能上高度保守的关键非结构蛋白,针对该聚合酶为靶点开发新的小分子抑制剂至关重要。本文作者从新型冠状病毒RNA依赖性RNA聚合酶的结构为出发点,详细阐述了该病毒RNA依赖性RNA聚合酶的作用机制以及不同种类抑制剂的特点。着重从药物化学的角度介绍了核苷类似物和非核苷类似物的作用特点和作用机制,综述了多种小分子聚合酶抑制剂化学结构与生物活性之间的关系。

人巨细胞病毒蛋白酶及其抑制剂的研究进展

人巨细胞病毒 (HCMV)属于 β家族疱疹病毒。HCMV蛋白酶在装配蛋白产生和病毒壳体成熟中具有重要作用 ,抑制 HCMV蛋白酶可产生抗疱疹病毒药物。HCMV蛋白酶属丝氨酸蛋白酶类 ,以均二聚体为其唯一活性形式。其活性位点催化三联体的构成与典型的已知丝氨酸蛋白酶有明显不同。晶体结构数据显示 HCMV蛋白酶单体只有一个结构域 ,由一个丝氨酸 (Ser1 32 )和两个组氨酸 (His63和 His1 57)构成催化三联体。 HCMV蛋白酶对序列 P5- P5′肽段 (GVVNA/SCRLA)水解活性最强 ;仍维持显著活性的最小肽段为 P4- P4′。目前有关 HCMV蛋白酶抑制剂的研究报道还比较少 ,其中以底物抑制剂较引人注目。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂降低肾移植受者人巨细胞病毒感染的研究进展

人巨细胞病毒(HCMV)是感染人类的八大疱疹病毒之一,常感染免疫力低下者,尤其是移植术后患者、晚期艾滋病患者以及新生儿。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是酸肌醇-3-激酶(PI3K)家族下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT),该激酶可影响HCMV感染的所有阶段。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTORi)作为免疫抑制剂用于肾移植术后患者,可降低HCMV感染事件。本文就mTORi降低肾移植受者HCMV感染的研究进展进行综述。

巨细胞病毒性角膜内皮炎患者角膜移植术后的药物治疗

巨细胞病毒(CMV)是导致角膜内皮炎主要的病原体之一,病情严重致角膜透明性无法恢复时需要进行角膜移植。移植失败的主要原因是病毒感染复发和免疫排斥反应,术后合理的药物治疗是决定患者预后的关键。CMV角膜内皮炎患者接受角膜移植后应长期使用抗病毒药物预防复发,出现不明原因的内皮失代偿时要重视CMV角膜内皮炎的诊断和治疗。局部使用糖皮质激素是预防免疫排斥反应的主要手段。由于排斥反应发生率较低和病毒复发风险增加,对于接受内皮移植的患者,可以考虑减少使用甚至不用免疫抑制剂。本文对CMV角膜内皮炎患者角膜移植术后不同的抗病毒及抗排斥用药方案进行综述,以期寻找较为有效且合理的方案,为临床治疗提供参考。

大剂量咪唑立宾联合环孢素预防肾移植术后巨细胞病毒感染：随机对照

目的:体外研究显示大剂量咪唑立宾具有抑制巨细胞病毒复制的作用。文章拟验证大剂量咪唑立宾联合环孢素对肾移植术后巨细胞病毒感染的预防作用及其安全性。方法:①实验对象:选择2006-06/2007-02于解放军总医院第三○九临床部泌尿外科首次行肾移植的受者30例,对实验及治疗方案均知情同意,且得到医院伦理道德委员会批准。②实验分组及方法:将30例受者按随机数字表法分成2组,咪唑立宾组(n=15):环孢素+咪唑立宾+醋酸泼尼松;对照组(n=15):环孢素+麦考酚酸酯+醋酸泼尼松。③实验评估:观察肾移植术后90d两组受者巨细胞病毒感染、排斥反应、骨髓抑制和高尿酸血症发生情况。结果:30例受者全部进入结果分析。术后90d咪唑立宾组受者的巨细胞病毒感染率低于对照组(P=0.047),两组急性排斥反应、骨髓抑制、高尿酸血症发生率差异无显著性意义(P>0.05)。结论:使用剂量为3mg/(kg·d)的咪唑立宾可以降低巨细胞病毒感染率,同时能有效预防急性排斥反应发生,且不会加重咪唑立宾的毒副作用。

器官移植后免疫抑制患者巨细胞病毒肺炎14例诊治分析

目的 探讨器官移植后免疫抑制患者巨细胞病毒肺炎的诊断治疗方法。方法 2004—2006年我院器官移植后免疫抑制患者14例，其中肾移植11例、骨髓移植1例、肝移植1例、肾病综合征长期服免疫抑制剂1例，基础免疫抑制剂为环孢素、晓悉、FKS06、泼尼松联合免疫抑制治疗，14例患者于术后平均90天发病，均有发热（38．5℃以上）、咳嗽、痰少，呼吸困难、呼吸急促（〉35次／min）、发绀；胸部X线呈“磨玻璃”样弥漫性间质性肺炎改变。实验室检查：所有病例淋巴细胞分类〈20％；8例巨细胞病毒IgM抗体阳性和（或）外周血巨细胞病毒抗原PCR——（CMV-Ag）阳性；10例患者血气分析为PaO2〈60mmHg，PaO2／FiO2〈200，符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）诊断。治疗主要为抗病毒治疗，丙氧鸟苷10mg／（kg·d），分2次静滴；加用甲基强的松龙40mg，ivgtt，bid短期冲击治疗，直至胸部X线（或CT）病灶减少后减量，同时调整免疫抑制剂：泼尼松减量至10mg／d，环孢素剂量减至发病前的1／3—1／4，或停用环孢素；合并ARDS者，均给予无创呼吸机双水平正压通气给氧治疗；2例肾移植患者在此治疗基础上，给予连续静脉血滤治疗。结果 14例患者总存活率50％（7／14），10例合并ARDS者7例死亡，死亡率（70％），10例肾移植病人减少免疫抑制剂后肾功能正常，仅1例发生急性排斥反应，经连续静脉血滤治疗及调整免疫抑制剂治疗后好转。结论 免疫抑制患者（肾移植术、肝移植、骨髓移植后等及长期口服免疫抑制剂）易并发巨细胞病毒肺炎，治疗应给予抗病毒、短期激素冲击、调整免疫抑制剂、呼吸机辅助呼吸等综合治疗。免疫抑制患者合并巨细胞病毒肺炎预后不佳，合并ARDS者预后更差。

棕榈酸酰基转移酶抑制剂联合葡醛内酯片治疗巨细胞病毒感染所致肝损伤患儿的疗效分析

目的探究棕榈酸酰基转移酶抑制剂联合葡醛内酯片治疗巨细胞病毒(CMV)感染所致肝损伤患儿的疗效。方法选取本院2018年5月至2019年5月巨细胞病毒感染所致肝损伤患儿60例,根据治疗方案不同分为两组,各30例。对照组给予更昔洛韦、葡醛内酯片联合治疗,观察组于对照组基础上加用棕榈酸酰基转移酶抑制剂。对比两组疗效、不良反应及治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(T-BIL)、白蛋白(ALB)、白球比值(A/G)、血清白介素-10(IL-10)与干扰素-γ(IFN-γ)水平。结果观察组总有效率为96.67%,高于对照组73.33%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗前,两组患儿ALT、AST比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,观察组ALT、AST分别为(28.06±12.68)U/L、(27.16±14.37)U/L,均低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗前,两组患儿T-BIL、ALB、A/G比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,观察组T-BIL为(8.76±3.29)μmol/L,低于对照组,ALB、A/G分别为(43.49±5.24)g/L、(0.92±0.21),均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗前,两组患儿IL-10、IFN-γ水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,观察组血清IL-10水平为(12.28±3.35)pg/ml,低于对照组,血清IFN-γ水平为(331.16±26.83)pg/ml,高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05);两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论棕榈酸酰基转移酶抑制剂联合葡醛内酯片治疗CMV感染所致肝损伤患儿效果显著,其保肝降酶作用、Th1/Th2免疫调节作用优于单用葡醛内酯,且联合用药安全性高。

基于机器学习方法的丙型肝炎病毒聚合酶NS5B非核苷抑制剂的定量构效关系研究

对89个苯并异噻唑和苯并噻嗪类丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶非核苷抑制剂进行了定量构效关系(QSAR)研究.采用遗传算法组合偏最小二乘(GA-PLS)和线性逐步回归分析(LSRA)两种特征选择方法选择最优描述符子集,然后建立多元线性回归和偏最小二乘线性回归模型.并首次尝试使用遗传算法耦合支持向量机方法(GA-SVM)对两种特征选择方法所选的描述符子集分别建立非线性支持向量机回归模型.三种机器学习方法所建模型均得到比较满意的预测效果.采用LSRA所选的6个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.958-0.962,GA-SVM法给出最好的预测精度(0.962).采用GA-PLS所选的7个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.918-0.960,偏最小二乘回归模型的结果最好(0.960).本工作提供了一种有效的方法来预测丙型肝炎病毒抑制剂的生物活性,该方法也可以扩展到其他类似的定量构效关系研究领域.

非核苷类抗乙肝病毒小分子抑制剂的研究进展

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是许多肝疾病,如肝炎、肝硬化和肝癌的病因,至今仍是影响人类健康的全球性问题。当前临床用药主要包括免疫调节剂和能抑制逆转录酶活性的核苷类似物,但免疫调节剂的副作用和核苷类似物的耐受性使得慢性乙型肝炎的临床治疗仍然面临着巨大的挑战,而非核苷类抗HBV药物的研究为这一现状的改变提供了很大机会。综述了近年来报道的非核苷类抗HBV小分子抑制剂,重点对其化学结构、抗HBV活性和构效关系进行了总结。

肾移植术后巨细胞病毒性肺炎临床分析

目的 探讨肾移植术后巨细胞病毒 (CMV)性肺炎临床特点、治疗和转归。方法 采用免疫细胞化学法检测外周血白细胞 CMV抗原诊断活动性 CMV感染 ,CMV肺炎患者给予静滴更昔洛韦和 (或 )膦甲酸钠治疗 ,严重者停用或减少免疫抑制剂。结果 5 6例 (3.1% )肾移植受者术后发生 CMV肺炎 ,均有发热、干咳、X线胸片示间质性肺炎 ,31例 (5 5 .3% )出现低氧血症 ,2 7例需呼吸机辅助呼吸 ;17例严重 CMV肺炎患者需停用免疫抑制剂 ;5 6例患者存活率为 6 9.6 %。结论 肾移植术后 CMV肺炎以间质性肺炎、低氧血症为突出表现 ,病死率高 ,更昔洛韦和膦甲酸钠是治疗 CMV肺炎的有效药物。

肾移植术后巨细胞病毒肺炎伴急性呼吸窘迫综合征的治疗

[目的]探讨肾移植术后巨细胞病毒肺炎伴急性呼吸窘迫综合征的治疗方法.[方法]1992年至2001年我院肾移植术后巨细胞病毒肺炎合并急性呼吸窘迫综合征患者42例,全部给予呼吸机辅助呼吸、氧疗,以及抗病毒治疗,丙氧鸟苷10 mg/(kg@d),分2次静滴,7～10 d无好转加用或改用磷钾酸钠180 mg/(kg@d),分3次静滴;调整免疫抑制剂:泼尼松减量至10 mg/d,环孢素剂量减至发病前的1/3～1/4,或停用环孢素,全部停用霉酚酸酯或硫唑嘌呤,直至体温正常、症状消失;其中12例患者在此治疗基础上,给予胸腺肽(日达先)治疗,1.6 mg皮下注射,每天或隔天1次至体温正常.[结果]42例患者总存活率38%(16/42),给予胸腺肽治疗的患者存活83%(10/12),明显高于没有接受胸腺肽治疗的患者的20%(6/30)(P＜0.01).所有存活病人肾功能正常,仅1例于1个内发生急性排斥.[结论]为提高肾移植术后巨细胞病毒肺炎合并急性呼吸窘迫综合征的疗效,应给予抗病毒治疗、调整免疫抑制剂、呼吸机辅助呼吸等综合治疗;免疫增强剂胸腺肽可能提高存活率,不增加急性排斥反应的发生.

抗巨细胞病毒药物-更昔洛韦

第二代抗巨细胞病毒药物更昔洛韦 (GCV)比阿昔洛韦 (ACV )具有更强更广谱的抗病毒作用 ,是高效、低毒、选择性强的病毒抑制剂 ,对人体 6种疱疹病毒感染均有很强的抑制活性 ,已作为抗艾滋病并发致盲性巨细胞病毒 (CMV )感染的一线药物 ;本文综述了抗巨细胞病毒药物更昔洛韦的国内外发展动态 ,药理作用及临床应用 ,文献合成方法以及市场应用前景。

非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平

艾滋病是严重威胁人类健康的传染性疾病 ,它是由HIV引发 ,特别是HIV 1。奈韦拉平是一种新型的非核苷类逆转录酶抑制剂 ,该药与核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂合用可用于治疗艾滋病 。