中国伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病携带者筛查专家共识

伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)是一种罕见的遗传性神经系统疾病,由常染色体隐性或显性方式遗传。MLC主要临床表现为婴儿期出现的大头畸形、运动发育迟缓、智能减退、癫痫及渐进性神经功能障碍等。目前,MLC的治疗缺乏特效药物,给家庭和社会带来巨大的负担。因此,开展对MLC携带者进行筛查,降低患儿出生率是防控关键。该专家共识的目的是指导对MLC携带者进行筛查,提供降低生育风险的遗传咨询和干预措施,为临床工作提供帮助,促进对MLC的规范化防控。

巨脑性白质脑病伴皮质下囊肿一家系临床特征及基因突变分析

目的 分析巨脑性白质脑病伴皮质下囊肿（MCL）的临床特点及基因变异情况,探讨其遗传特点,为家庭提供遗传咨询.方法 收集患儿及其家系成员的临床资料,提取患儿及家系成员外周血DNA,采用目标序列捕获高通量测序技术和Sanger测序技术进行MLC1基因变异检测.结果 1.临床特点：婴儿期头围异常增大为首发症状;运动发育落后,并于学龄前期运动能力倒退,运动障碍逐渐进展,最终瘫痪;幼儿期出现癫痫;病程早期头颅磁共振成像显示双侧大脑半球白质弥散异常信号,伴颞叶囊性变,随病程进展出现脑萎缩.2.基因分析结果：先证者及胞姐的MLC1基因同时存在c.368C〉T（p.Thr123Ile）与c.353C〉T（p.Thr118Met）复合杂合变异;先证者之父及胞姐携带c.368C〉T（p.Thr123Ile）、患儿母亲携带c.353C〉T（p.Thr118Met）杂合变异,均为临床表型正常的携带者.结论 MCL是婴幼儿运动发育落后的病因之一,常以头围增大为首发症状.MLC1基因c.368C〉T（p.Thr123Ile）变异为MLC致病突变,且可能是本病又一个新突变.

一个临床表现迥异的伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病家系

目的报道一个伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)家系兄妹两人,并结合文献复习,以期对MLC的早期诊断提供帮助。方法分析这2例患者的临床表现,影像学资料,基因检查以及其它辅助检查结果。结果本文2例患者为同一家系兄妹两人,临床症状差异显著,但影像学均表现典型的白质病变和皮质下囊肿,MLC基因均发现两处杂合突变:c.812T>C,c.250C>G。结论 MLC患者影像学表现具有相对特异性,而临床症状变化多样,详细询问家族史,并进行相关基因检测,才能尽早明确诊断。

3例伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病影像学表现

目的:分析伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infacts and leukoencephalopathy,CADASIL)影像学演变过程。方法:收集经基因检测确诊的3例CADASIL患者影像学检查资料,分析颅脑磁共振病变演变过程。结果:CADASIL患者MRI主要显示白质高信号(White matter hyperintensities,WMH)、腔隙性梗死、微出血、脑萎缩。本文患者WMH病变双侧对称分布,颞极和外囊是WMH的好发部位,颞极病变出现早于外囊,但病变以侧脑室旁和半卵圆中心最严重,随着病情进展,病变由多灶性分布进展为弥漫性分布;腔隙性梗死好发部位为丘脑、基底节区、外囊、半卵圆中心等部位。结论:CADASIL患者磁共振出现病灶可早于临床表现数年,甚至数十年;出现白质高信号病变早于腔隙性梗死,颞极病灶在MRI中出现最早,且具有很强的特异性。

巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿一家系MLC1基因突变分析

目的通过对巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿(MLC)一家系的分析,确定其MLC1基因的改变及遗传特征。方法收集先证者及其家系成员的临床资料,采用聚合酶链反应(PCR)和DNA直接测序方法进行MLC1基因突变检测,确定基因突变位点,明确MLC诊断。结果本家系先证者临床符合MLC诊断。测序结果发现两个基因位点改变c.218G>A(p.Gly73Glu)和IVS9-1G>C。患儿为复合杂合突变致病,其c.218G>A突变来自母亲,IVS9-1G>C突变来自父亲,其父母均为表型正常携带者。结论此家系中1例中国MLC患儿存在MLC1基因复合杂合突变,一个是错义突变,另一个是剪接位点突变。

巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿MLC1基因突变对星形胶质细胞功能的影响

单基因病是一种天然存在的致病基因突变模型,对这些基因突变引起的细胞功能障碍的分子机制研究越来越受到关注。巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿(MLC)是儿童较常见的遗传性白质脑病之一,其致病基因为MLC1。新近研究表明,MLC1蛋白主要在星形胶质细胞的终足(end foot)表达,对其功能研究尚处于起步阶段,在分子水平上探讨MLC1基因突变对星形胶质细胞功能影响可以阐明其可能的分子机制,这些研究结果将为了解本病及类似疾病的共同发生机制、新的治疗靶点及早期干预,提供理论依据。

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病基因突变导致星形胶质细胞肿胀与囊肿形成

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)是MLC1或GlialCAM突变导致的主要以星形胶质细胞功能障碍为主的髓鞘变性疾病,特征为脑白质弥漫性肿胀与囊肿形成。MLC1/GlialCAM主要表达于星形胶质细胞终足,可能参与星形胶质细胞胞膜水与离子的转运。GlialCAM蛋白可协助MLC1蛋白及ClC2通道在细胞胞膜定位。MLC1蛋白可能参与多种水与离子的转运,参与细胞体积调节。MLC1/GlialCAM突变后,可能会影响星形胶质细胞内外水与离子稳态,导致细胞肿胀及囊肿的形成,最终发生MLC。

巨颅伴皮层下海绵样囊肿性脑白质病

巨颅伴皮层下海绵样囊肿性脑白质病是近年来被认识的一种新的儿童脑白质病。这种脑白质病患者出生时头围增大,神经发育基本正常或接近正常,随后逐渐出现缓慢进展性运动功能恶化如走路不稳、共济失调、肢体痉挛和瘫痪,而智能损伤相对较轻。大多数患者可有惊厥发作但对抗惊厥治疗反应良好。除脑电图上可有（?）样放电外,其他电生理检查基本正常或轻度异常。在影像学上所有患儿的脑白质均受累,早期的磁共振成像显示脑组织水肿,特别是额叶、颞叶及顶叶的前部十分明显。后期脑皮层下出现囊肿样变化。病理学显示这些囊肿样结构主要是单一五层膜结构所构成的髓鞘板层覆囊的空泡。目前已知的和常见的遗传代谢物筛查在该病患者中无阳性发现。该病是一种常染色体隐性遗传病,位于22qtel上的KIAA0027基因被认为是该病的致病基因。

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病GLIALCAM突变患者临床遗传学及影像学研究

目的分析GLIALCAM突变伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts,MLC)患儿临床遗传学及头颅影像学特征,为准确的遗传咨询和产前诊断打下基础。方法收集6例MLC先证者及家系临床资料,评估患儿头颅MRI,靶向捕获二代测序行GLIALCAM突变检测,分析影像学特征与基因型关系。结果患儿多具有巨颅及典型MLC头颅MRI改变,伴智力运动发育迟缓、倒退及孤独症样行为,临床诊断MLC。6例患儿发现4个错义突变,c.274C>T(p.Arg92Trp),c.275G>C(p.Arg92Pro),c.203A>T(p.Lys68Met)和c.395C>A(p.Thr132Asn),其中c.275G>C(p.Arg92Pro)为未报道新突变,5例患儿为杂合突变,1例患儿复合杂合突变,Pt2-Pt5突变遗传自母亲,Pt6遗传自表型正常的父母。5例患儿均出现大脑皮层下白质弥漫性异常信号伴肿胀,1例患儿出现好转。结论GLIALCAM突变MLC患者多具有巨颅和典型头颅MRI表现,GLIALCAM突变显性遗传患者头颅MRI具有异质性,部分患儿头颅MRI可恢复正常。发现了c.275G>C(p.Arg92Pro)新突变,扩展了GLIALCAM突变谱,为准确的遗传咨询和产前诊断提供了依据。

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病星形胶质细胞肿胀与囊肿形成机制

MLC1/GlialCAM突变导致伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)预后不同的常染色体隐性/显性的一类中枢神经系统髓鞘变性病,病理特征为星形胶质细胞肿胀与囊肿形成。MLC1与GlialCAM蛋白在星形胶质细胞定位于终足处,参与MLC1/GlialCAM/CLCN2三聚体结构的形成,MLC1突变影响EGFR信号转导通路参与星形胶质细胞体积调节与RVD活化,影响EGFR-KCa3. 1信号通路使得星形胶质细胞功能障碍,影响水和离子平衡,最终导致疾病发生。

胶质细胞病——伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病致病机制研究进展

伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病(MLC)是MLC1或GlialCAM突变导致的星形胶质细胞功能障碍的中枢神经系统髓鞘变性疾病,以星形胶质细胞肿胀与髓鞘囊泡形成为特征性病理改变。MLC/GlialCAM与ClC-2共定位于星形胶质细胞终足处,既往研究发现MLC1/GlialCAM突变后影响ClC-2通道的电容传导性,导致星形胶质细胞的水离子稳态失衡参与MLC的发病,但在GlialCAM纯合敲除的小鼠中,通过与选择性开放Clc-2通道的转基因小鼠杂交并不能纠正小鼠表型,提示有其他因素共同参与了MLC的发生发展。最近研究表明,突变后的MLC1通过促进Connexin43的内化,减少其在细胞膜处形成缝隙连接,影响细胞间通讯效率,从而导致水肿形成和髓鞘囊泡形成,进一步导致MLC的发生。这些研究提示,少突胶质细胞、星形胶质细胞及缝隙连接蛋白等构成的胶质细胞合胞体的功能异常是MLC致病机制的研究方向。

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病患者新型冠状病毒感染的临床表现分析

目的总结伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)患者新型冠状病毒感染的临床特点。方法通过调查问卷的方法收集并分析MLC患者新型冠状病毒感染的临床特点。结果30例MLC患者参与研究,男性18例,女性12例。患者年龄为3~20.67岁,中位年龄11.92岁。25例为经典型MLC,5例为改善型MLC。18例(60.00%)患者接种2针新型冠状病毒疫苗,且均无严重不良反应。21例(70.00%)患者感染新型冠状病毒,男性12例,女性9例。21例感染新型冠状病毒患者常见症状为发热(95.24%,20/21)和咳嗽咳痰(52.38%,11/21),嗜睡(9.52%,2/21)和抽搐(4.76%,1/21)较为少见,没有患者出现呼吸困难、运动倒退、昏迷。无患儿死亡。经典型与改善型患者在新型冠状病毒感染率和临床症状方面差异无统计学意义(P>0.05)。结论MLC患者感染新型冠状病毒的临床症状以发热及呼吸道症状为主,神经系统症状少见。

儿童伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病的MRI影像分析

目的伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病(MLC)又称van der Knaap病,是一种罕见的染色体遗传病。探讨MLC的临床及磁共振表现,以提高对该病的认识。方法搜集9例经临床基因确诊的MLC患儿,所有患儿均行高场头颅MRI平扫检查,回顾性分析其临床及MRI表现。结果本组9例患儿,男6例,女3例,年龄1个月~10岁,中位年龄14个月,2岁以下患儿6例。所有患儿均可见头围增大及不同程度发育迟缓,头颅MRI均表现为脑白质弥漫性肿胀,双侧颞叶皮层下囊肿、灰质不受累。其中4例累及双侧小脑半球,4例内囊后肢受累,4例外囊受累,3例皮质脊髓束受累,2例可见内囊前肢受累,4例胼胝体受累。3例伴有侧脑室增宽。3例行头颅DWI检查,受累部位DWI呈低信号,ADC值升高。结论MLC的临床及典型MRI表现能为该病的诊断提供有力证据,内囊前肢及胼胝体亦可受累。

伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病1例

伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病（megalencephalic leukoen-cephalopathy wit hsubcortical cysts，MLC）是一种常染色体隐性遗传疾病。1993年由荷兰儿科医师vanderKnaap和Scheper最先报道此病，故又称为VailderKnaap病。近10年来，国外报道逐渐增多，而国内鲜有介绍，现报告1例。

伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病

伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病（megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts．MLC）是一种常染色体隐性遗传疾病。1995年荷兰儿科医生van der Knaap等最先报道此病，故又称为van der Knaap病，2000年Tonpcu等将此病的相关基因定位于22q13．33，

一个巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿家系的遗传分析及产前诊断

目的对1个巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿（megalencephalicleukoencephalopathywithsubcorticalcysts，MI。c）家系进行遗传分析并对高危胎儿进行产前诊断。方法应用PCR扩增MLCl基因的12个外显子及侧翼序列，对产物直接进行测序以寻找致病基因突变。选取1个短串联重复序列位点作为连锁分析遗传标记，结合DNA测序对胎儿进行产前诊断。结果家系中患者MLCj基因检测到1个缺失突变C．177_178delG（P．Ser60AlafsX5）和一个剪切位点突变C．598—2A〉C，后者为一种新突变，国际上尚未见报道。胎儿继承了父源性C－77—178delG突变，但未继承母源性C．598—2A〉C突变，与家系内1名表型正常的成员基因型一致。连锁分析结果与基因突变检测结果相符合。胎儿出生后表型正常，重新取材检测与产前诊断结果一致。结论发现了1种新的MLCI基因突变，为国内首次针对MLC家系开展的基因诊断，对于同类病例的遗传咨询、基因诊断和产前诊断具有借鉴意义。

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病一家系MLC1基因突变分析

收集伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)先证者及其父母的临床资料,采用聚合酶链反应和DNA直接测序法进行MLC1基因突变检测。患儿临床表现为运动发育迟缓、巨颅,头颅MRI扫描显示弥漫性脑白质肿胀,伴双侧额顶部皮层下囊肿。基因测序结果发现患儿携带MLC1基因2个杂合突变:第3外显子的错义突变c.217G>A(p.Gly73Arg)和第9内含子的剪接位点突变c.772-1G>C in IVS9-1。患儿的父母均为c.772-1G>C in IVS9-1杂合突变携带者,无临床症状。可推测患儿c.772-1G>C in IVS9-1突变来源于父母;c.217G>A(p.Gly73Arg)为新生突变,为国内外首次报道。

两个伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病家系的产前诊断

目的对2个基因诊断明确的伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病（megalencephalicleukoencephalopathywithsubcorticalcysts，MLC）家系进行遗传咨询和产前分子诊断。方法先证者1和2分别于2011年6月和2009年6月在北京大学第一医院儿科就诊，采集先证者及其父母外周静脉血提取基因组DNA，采用DNA测序技术进行MLCl基因检测。先证者之母再次妊娠后，分别通过羊膜腔穿刺（孕21周“，胎儿1）和绒毛穿刺（孕12周”，胎儿2）采集羊水及绒毛标本。提取胎儿基因组DNA，应用DNA直接测序技术检测胎儿是否具有与先证者一致的MLCl基因突变类型，并通过聚合酶链反应技术扩增Y染色体性别决定区以及X染色体微卫星标记（AR、DXS6807和DXS6797）进行单体型分析判断胎儿羊水／绒毛中是否有母体细胞污染。胎儿出生后进行验证及电话随访。结果先证者1和2具有大头、运动发育落后及典型MLC头颅MRI表现，符合MLC的临床诊断。先证者lMLCl基因检出c．353C〉T（p．T118M）、c．803C〉G（p．T268R）复合杂合突变；先证者2检出c．353C〉T（p．T118M）和c．836T〉C（p．L279P）复合杂合突变。均基因确诊MLC。胎儿lMLCl基因相应位点发现c．803C（野生型）和c．353C〉T（p．Tl18M）杂合改变；胎儿2相应位点均为野生型（c．353C和c．836T）。且胎儿基因组DNA均无母体细胞污染。胎儿1生后基因验证结果与产前诊断结果一致，5月龄时头围及生长发育均正常；胎儿2现生后1个月，无巨颅，尚未进行生后验证。结论检测胎儿基因组DNA是否具有与先证者相同的MLCl基因突变类型，可对基因诊断明确的MLC家庭提供准确的产前分子诊断。通过Y染色体性别决定区及3个x染色体微卫星标记进行单体型分析可有效判断胎儿基因组中是否存在母体细胞污染，有助于排除母体细胞污染对产前诊断结果的影响，保证产前诊断结果的可靠性。

伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病中年病例临床分析

MLC1基因突变导致的伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)(OMIN:604004)是一种罕见的常染色体隐性遗传病。多于婴幼儿期起病,成人病例临床特点报道少见。国内仅报道过成人病例1家系2例患者。现报道1例58岁女性MLC患者,临床表现为头围大,反应迟钝,行走困难,发作性意识丧失。全外显子组测序发现MLC1基因c.920_943dup纯合重复突变,并进行了Sanger测序法的验证。本例患者的变异位点在人类基因突变数据库中未有报道。

腔隙性梗死连续住院患者NOTCH3基因突变分析

目的研究腔隙性梗死住院患者NOTCH3基因突变情况。方法纳入2020-10—2021-10广东省中医院脑病中心连续住院的腔隙性梗死患者330例,对所有患者进行NOTCH3基因突变分析,并比较基因突变阳性(CADASIL组)和阴性(非CADASIL组)腔隙性梗死患者的年龄、性别、家族史、血管危险因素、临床和影像表现等。结果330例患者中57例携带NOTCH3基因突变,其中15例为致病性突变(均为c.1630C>T;p.Arg544Cys),总体致病突变率为4.5%(95%CI:2.6%~7.4%)。检测到33种NOTCH3基因突变,包括31种错义突变和2种剪接突变。18例患者存在导致半胱氨酸数量改变的错义突变,总发生率为5.5%(95%CI:3.3%~8.5%)。CADASIL组和非CADASIL组患者年龄、性别、痴呆家族史、血管危险因素、颅内外大动脉狭窄、梗死灶数量、前颞极白质病变、精神障碍、偏头痛比较差异均无统计学意义(P>0.05),脑微出血、脑白质变性、认知障碍差异均有统计学意义(P<0.05)。结论腔隙性梗死患者NOTCH3基因致病性突变率与既往研究结果大致一致,但c.1630C>T突变发生率高于既往估计,在发现有更多的新突变位点前,选择性对突变“热点区域”检测更经济、高效。合并脑微出血、脑白质变性、认知障碍的腔隙性梗死患者的NOTCH3基因筛查更有意义。