LC/MSn鉴定丁香酚布洛芬酯在大鼠尿中的主要代谢产物

目的研究鉴定丁香酚布洛芬酯在大鼠体内的代谢行为。方法选择健康Wistar大鼠3只单剂量20mg·kg^(-1)尾静脉给药丁香酚布洛芬酯后,收集0～12h尿样。将尿样经SPEC_(18)固相萃取柱纯化后,采用LC/MSn方法对尿中的待测的代谢产物进行选择离子监测(SIM)和多级全扫描质谱分析(MSn)。结果在尿中首次检测到丁香酚布洛芬酯的7种代谢产物,其中包括1种Ⅰ相代谢产物和6种Ⅱ相代谢产物。结论丁香酚布洛芬酯在大鼠体内主要先水解成丁香酚和布洛芬,经进一步代谢与葡萄糖醛酸结合。

3-氯-2,2-二甲基丙基布洛芬酯合成工艺优化

缩酮经1,2-芳基转位重排催化反应合成3-氯-2,2-二甲基丙基布洛芬酯(布洛芬氯酯)是生产布洛芬的关键步骤。通过单因素实验考察了反应温度、催化剂浓度、催化剂滴加时间和反应时间对布洛芬氯酯收率的影响规律;结合响应面分析法对布洛芬氯酯合成工艺进行优化,确定了最佳工艺条件为反应温度136℃,催化剂浓度4.0%(质量分数),反应时间1.7 h,该工艺条件下产品收率预测值为97.78%,与实验值(97.72%)基本吻合;对催化剂失活原因进行了分析和验证,结果表明,原料液中含有的新戊二醇与催化剂发生反应,导致催化剂活性降低和反应速率变慢。

前药布洛芬扁桃酸酯的合成

以布洛芬及扁桃酸为原料,经布洛芬酰氯化、扁桃酸苄酯化保护、酯化反应及氢化脱苄反应,以18.1%的总收率获得了前药布洛芬扁桃酸酯,并获得了扁桃酸中被空间位阻和氢键钝化的α-羟基的通用酯化方法。

N-甲基吡咯烷酮促进布洛芬VC酯和布洛芬异VC酯的合成

在N-甲基吡咯烷酮（NMP）的促进下,布洛芬与SOCl2反应得到酰氯后,再与加入的L-抗坏血酸（VC）或D-异抗坏血酸（异VC）反应合成布洛芬VC酯和布洛芬异VC酯。以布洛芬VC酯合成为例,考察了NMP用量、酰氯化反应时间、成酯反应时间和物料比对反应产率的影响。结果表明,5 mmol布洛芬、5 mL NMP、n（布洛芬）∶n（SOCl2）∶n（VC）=1.0∶1.2∶1.4,25℃酰氯化反应0.5 h,25℃成酯反应10 h,布洛芬VC酯产率为86.20%。产物结构经1HNMR、13CNMR、IR和ESI-MS确证。

布洛芬愈创木酚酯及有关物质的HPLC测定

建立了HPLC法测定布洛芬愈创木酚酯的含量及有关物质。采用SpherisorbC18色谱柱,流动相为乙腈-水-乙酸(79∶20∶1),流速1ml/min,检测波长223nm。布洛芬愈创木酚酯在2.5～200μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9998),平均回收率99.1%,检测限为5ng。

布洛芬对氯苄酯的简便合成

在N-甲基吡咯烷酮(NMP)促进下,布洛芬与SOCl_2在25℃酰氯化反应0.5h,再与加入的对氯苄醇在25℃成酯反应8h,得到布洛芬对氯苄酯。产物结构经~1H NMR,^(13) C NMR,IR和EI-MS等光谱确证。讨论了NMP促进布洛芬与SOCl_2反应生成酰氯的可能机理。该方法具有条件温和、操作简便和收率高等优点。

布洛芬甲酯的绿色合成工艺

以布洛芬和甲醇为原料,以对甲苯磺酸为催化剂,以甘油作为吸水剂和催化剂分离的溶剂,利用甘油与布洛芬甲酯可自动分层的特性,辅以柱色谱分离,建立了一种布洛芬甲酯的绿色合成工艺。整个工艺路线无三废产生。合成条件经正交实验优化,确定了最佳反应条件:反应体系的最佳组成为n(布洛芬):n(甲醇):n(甘油)=1:10.2:1.4,催化剂对甲苯磺酸的最佳添加量为布洛芬质量的1%,最佳转速为300 r/min,最佳反应时间为4h,在该条件下转化率可达97.1%,得率大于95.0%。经液相-质谱联用(LC/MS)检测,色谱纯度为99.9%。

溶剂调控布洛芬乙烯酯酶促水解的立体选择性的热力学研究

采用高效液相色谱研究了不同溶剂体系中褶皱假丝酵母茵脂肪酶（CRL）催化布洛芬乙烯酯水解反应的立体选择性．研究发现，在单一溶剂体系中Eyring曲线呈线性，在10～50℃的实验温度内均呈s选择性；在混合溶剂体系中Eyring曲线呈非线性，且观察到不同的转变温度（Linv）．研究还发现：在亲水性有机溶剂二氧六环／水均相混合溶剂体系中，Eyring曲线的Tinv处立体选择性E值为极小值，在疏水性有机溶剂异辛烷／水两相混合溶剂体系中，Tinv 处E值为极大值，而在氯仿／水两相混合溶剂体系中，随着温度的变化，立体选择性发生了反转．

布洛芬甲硝唑酯的合成路线设计及工艺优化

根据前药和挛药设计原理,设计出新化合物布洛芬甲硝唑酯。并以布洛芬、甲硝唑为起始原料,通过氯化、酰化反应得布洛芬甲硝唑酯,其结构经LC-MC、HPLC确证。考察了物料配比、反应温度和碱对反应收率的影响。最佳反应条件为氯化亚砜与布洛芬摩尔比为1.2:1,反应温度-10^-5℃,三乙胺作碱,总收率可达72.9%。

布洛芬衍生物的简便合成

在N-甲基吡咯烷酮(NMP)的促进下,布洛芬(1)与SOCl2在25℃酰氯化反应0.5 h后,再与加入的取代苯胺(2a^2i)在25℃酰胺化反应3 h得到产物布洛芬酰胺(3a^3i),用醇(4a^4f)代替取代苯胺(2a^2i)在25℃下成酯反应8 h得到布洛芬酯(5a^5f),产物(3a^3i,5a^5f)结构经1H NMR、13C NMR,IR和EI-MS等测定和结构表征。同时提出了NMP促进羧酸与SOCl2反应生成酰氯的可能机理。该方法具有条件温和、操作简便和反应时间短等特点。

布洛芬L-抗坏血酸酯的合成及镇痛活性

布洛芬和L-抗坏血酸在叔丁醇中,用Novozym 435固定化脂肪酶催化制得布洛芬L-抗坏血酸酯,收率30%,纯度大于98%。热板试验和乙酸扭体试验的结果表明,与布洛芬和布洛芬精氨酸盐相比,布洛芬L-抗坏血酸酯镇痛作用显著。