盐酸帕唑帕尼片的制备及体外溶出度评价

目的 制备盐酸帕唑帕尼片(pazopanib hydrochloride table, PZH),测定其质量分数并考察PZH自制片的体外溶出行为,为PZH的质量控制提供参考。方法 自制PZH片剂(200 mg规格);采用HPLC法测定PZH片的质量分数;建立紫外分光光度法测定PZH片的溶出度,考察PZH片在水、0.1 mol/L盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 4.5乙酸盐缓冲液(含0.75%SDS)4种介质中的溶出曲线。结果 HPLC方法测定自制PZH片中药物质量分数达到要求,3批样品的质量分数为(99.76±1.03)%;pH 4.5乙酸盐缓冲液(含0.75%SDS)最适合作为PZH片的溶出介质;自制的PZH片与原研药物的溶出度相比较分析,相似因子为68。结论 所建立的PZH片体外溶出度测定方法简单、方便、准确度高;自制的PZH片与原研药的体外溶出行为具有相似性。

盐酸帕唑帕尼的合成

2-乙基苯胺经硝化、成环、甲基化、硝基还原、与2,4-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反应制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺,再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑帕尼,总收率约28%。

盐酸帕唑帕尼的合成工艺改进

以2-乙基苯胺为起始原料,经硝化、成环、甲基化、硝基还原、与2,4-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反应制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺,再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑帕尼,总收率约34.56%,其结构经1H NMR和MS确证。

一例帕唑帕尼治疗肾肉瘤样细胞癌病人疑似致间质性肺炎的病例分析

血液供应是肿瘤生长的必要条件,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)是血管生成的重要因素。帕唑帕尼(pazopanib)于2009-10-19在美国批准上市,为新型的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitor ,TKI),能特异性抑制血管内皮生长因子受体(vas-cular endothelial growth factor receptor ,VEGFR-1、2、3)、干细胞因子受体(c-kit)及血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor ,PDGFR-α、β)[1]。

帕唑帕尼对甲状腺癌细胞和血管内皮细胞增殖的影响及其作用机制

目的 研究新型酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼对甲状腺癌细胞株SW579和血管内皮细胞株HUVEC增殖的影响及作用机制.方法 将SW579和HUVEC暴露于不同浓度（1、2、4、8和16 μmoL/L）的帕唑帕尼至72 h,无药物处理的细胞作为对照.采用细胞活度测定、图像分析技术及分裂细胞荧光免疫染色观察评价帕唑帕尼对细胞增殖的影响,应用流式细胞仪进行细胞周期时相分析.结果 细胞活度测定显示,帕唑帕尼对SW579和HUVEC细胞的生长增殖均有明显的抑制作用,并呈浓度依赖性及时间依赖性,其半数抑制浓度（IC50）分别约为2和4μmol/L.图像分析显示,在IC50作用下,帕唑帕尼使两种细胞的细胞密度降低,分裂指数下降.帕唑帕尼作用48 h时,SW579细胞分裂指数（0.9％）明显低于其对照细胞（2.2％）,差异有统计学意义（P＜0.01）;HUVEC细胞分裂指数（1.9％）亦明显低于其对照细胞（4.0％）,差异有统计学意义（P＜0.01）.细胞周期时相分析表明,帕唑帕尼可使SW579和HUVEC发生细胞周期休止,分别休止于G1期和S期.帕唑帕尼作用24、48 h时,SW579在G1期的比例均明显高于其对照组细胞[（60.4±2.2）％比（49.2±1.6）％,（70.4±1.6）％比（58.6±3.3）％],差异有统计学意义（P＜0.01）;HUVEC细胞在S期的比例均明显高于其对照组细胞[（47.3±2.7）％比（39.5±0.6）％,（43.5±1.6）％比（28.8±4.2）％],差异有统计学意义（P＜0.01）.结论 帕唑帕尼对甲状腺癌细胞和血管内皮细胞的增殖均有明显的抑制效应,其作用是藉细胞周期休止作用而实现,但在两种细胞细胞周期休止时相不同.

帕唑帕尼治疗晚期肾细胞癌的临床研究进展

靶向治疗是目前治疗晚期肾癌的新手段,多靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物的研究也是近年来抗肿瘤药物研究的热点,盐酸帕唑帕尼为一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,临床用于治疗晚期肾癌。该药在临床前和临床研究中表现出了较强的抗肿瘤活性且耐受性较好。本文通过文献检索对该药在治疗肾癌的临床研究进展等方面进行了综述。

新型帕唑帕尼衍生物的合成与活性初步研究

在研究帕唑帕尼构效关系的基础上,以3-甲基-6-硝基吲唑为原料,设计合成4个帕唑帕尼衍生物.化合物结构经过~1 H NMR、LC-MS及元素分析确证,并进行体外抗肿瘤细胞增殖活性研究.采用四氮唑盐(MTT)法测试了4个化合物对MGC803细胞增殖的抑制作用.结果表明,目标化合物对于MGC803细胞增殖均有一定的抑制作用.

The Lancet Oncology:帕唑帕尼在VHL综合征患者中的应用——一项单臂、单中心二期临床研究

VHL综合征（von Hippel-Lindau disease），又称为希道尔·林道综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，病因是位于3号染色体短臂（3p25-26）的VHL基因发生突变所致。VHL综合征表现为视网膜、中枢神经系统血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌等腹腔脏器病变，然而对这一罕见病，目前并没有被公认的系统的治疗手段。

盐酸帕唑帕尼的工艺改进

以邻乙基苯胺为原料经硝化、环合、甲基化、硝基还原、取代、甲基化等反应制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(7);中间体7与5-氨基-2-甲基苯磺酰胺(8)缩合、成盐制得目标产物盐酸帕唑帕尼(1)。笔者对帕唑帕尼的合成工艺进行了改进,总收率38.1%,其结构经ESI-MS、1H NMR确证。改进后的合成工艺成本低廉,操作简单,反应时间短,适合工业化生产。

盐酸帕唑帕尼的合成工艺改进

以2-乙基苯胺为原料,经硝化、环合和甲基化反应制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(8);8与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺经缩合和成盐反应合成了盐酸帕唑帕尼,总收率39.6%,其结构经1H NMR和MS确证。

治疗肾细胞癌新药帕唑帕尼概述

细胞癌（RCC）对化放疗高度抗拒。2005年之前，RCC的治疗选择有限，主要有肾切除术、转移灶切除、白介素-2或干扰素-α的全身性治疗以及一些研究性药物治疗。

帕唑帕尼在癌症中的研究进展

血管生成是肿瘤生长和转移不可或缺的过程,帕唑帕尼(Pazopanib)是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂,通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而抑制肿瘤。有研究发现,Pazopanib可通过调节Raf-MAPK/ERK(MEK)-ERK通路抑制肿瘤,也可直接作用于小鼠肉瘤病毒癌基因同源B-raf基因。Pazopanib可抑制肝癌DU-145和HRC-45细胞的增殖。Pazopanib已被证实适用于肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌和一些恶性血液病等的治疗。在本文中对Pazopanib的临床前研究进行综述和回顾,为进一步临床研究提供参考。

帕唑帕尼的全球发明专利分析

本文对帕唑帕尼的全球专利申请进行了分析,研究了帕唑帕尼的专利技术情况,探寻原研企业的专利布局以及国内企业的研发现状,以期为国内相关制药企业提供参考。

LC-MS/MS法测定小鼠血浆中帕唑帕尼的浓度

目的:建立快速、灵敏的LC-MS/MS法测定小鼠血浆中帕唑帕尼的浓度。方法:以非索非那定为内标,血浆样品经乙腈沉淀。采用Agilent Zorbax C_(18)色谱柱(2.1 mm×100 mm,3.5μm),柱温30℃,流动相为乙腈-水(含0.1%甲酸)(75:25),流速为0.2 m1·min^(-1)。质谱条件为电喷雾离子源(ESI源),正离子模式多反应(MRM)扫描,离子选择通道分别为m/z438.4→m/z 357.7(帕唑帕尼)和m/z 502.1→m/z 466.1(非索非那定)。结果:帕唑帕尼浓度在5～10 000 ng·ml^(-1)范围内与峰面积线性关系良好(r=0.999 3),日内及日间精密度(RSD)均小于7.31%,帕唑帕尼绝对回收率为64.82%～71.52%,相对回收率为102.98%～108.14%。帕唑帕尼在小鼠体内的主要药动学参数AUC_(0-8)、C_(max)、t_(1/2)分别为(11 367.8±139.5)ng·h·ml^(-1)、(5 911.2±100.1)ng·ml^(-1)、(1.1±0.006)h。结论:该方法快速、灵敏、准确,可用于小鼠血浆中帕唑帕尼的浓度测定。

帕唑帕尼的临床应用和药品不良反应的研究进展

帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,研究发现帕唑帕尼主要用于治疗肾细胞癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等疾病,并可能导致腹泻、高血压、头发褪色、恶心和厌食等不良反应。

帕唑帕尼治疗肿瘤疾病所致高血压和肝毒性的Meta分析

目的系统评价帕唑帕尼治疗肿瘤时的高血压和肝毒性风险。方法计算机检索Pubmed、Cochrane database、Embase和Web of sciences等相关数据库,收集帕唑帕尼治疗肿瘤的临床随机对照研究,纳入不良反应描述了高血压或肝毒性,如谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)升高的相关研究。结果共纳入8项RCT,其中6项为帕唑帕尼单用与安慰剂对照,1项为帕唑帕尼单用与紫杉醇对照,另1项为帕唑帕尼联用紫杉醇与单用紫杉醇比较。结果显示,帕唑帕尼组高血压和肝毒性的发生率都显著高于对照组。其中所有级别和严重级别的高血压发生率RR值和95%CI分别为3.30(2.16～5.03, P <0.01)和4.35(3.42～5.53,P <0.01);所有级别和严重级别ALT升高发生率RR值和95%CI分别为3.56(1.76～7.19,P <0.01)和9.97(5.49～18.10,P <0.01);所有级别和严重级别AST升高发生率RR值和95%CI为4.17 (2.48～7.00,P <0.01)和16.66 (5.31～52.32,P <0.01)。结论在使用帕唑帕尼治疗肿瘤疾病时,较易产生高血压和肝毒性,在治疗期间时应密切监测血压和肝功能,必要时调整剂量或暂停给药。

帕唑帕尼在大鼠体内药动学研究

目的建立大鼠血浆中检测帕唑帕尼的超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)的方法,研究帕唑帕尼在大鼠体内的药动学过程。方法大鼠血浆样品用乙腈沉淀后检测。采用Acquity U-HPLC BEH C18柱为分离柱,流动相采用乙腈-0.1%甲酸体系,梯度洗脱;采用AB Sciex QTRAP 5500三重四级杆质谱仪(电喷雾离子源)进行质谱检测,帕唑帕尼和内标地西泮采用多反应监测(MRM)的方法检测,帕唑帕尼和内标地西泮(ISTD)的MRM分别为m/z 438.3→357.2和m/z285.2→193.1;雄性SD大鼠6只,灌胃给予80mg/kg帕唑帕尼,在给药前和给药后的不同时间点于大鼠尾静脉取血。用建立的方法测定血浆中帕唑帕尼的浓度。用DAS 3.0计算主要药动学参数。结果大鼠血浆中帕唑帕尼浓度在0.25~40.00μg/ml范围内线性关系良好(r=0.999 2);低、中、高3个质量浓度(0.50、10.00、30.00μg/ml)的日内精密度RSD分别为6.17%、2.73%和2.54%,日间精密度RSD分别为7.56%、5.98%和2.84%,回收率分别为(78.4±4.8)%、(85.9±3.5)%和(81.1±4.2)%,基质效应分别为(106.7±5.3)%、(101.3±6.7)%和(97.6±4.4)%;血浆帕唑帕尼的主要药动学参数:峰值浓度cmax为(20.22±1.95)μg/ml,达峰时间tmax为(1.75±0.76)h,半衰期t1/2为(7.35±2.31)h,药-时曲线下面积AUC0-t为(213.16±39.92)μg·h/L,AUC0-∞为(215.79±39.84)μg·h/L,表观分布容积Vd为(4.10±1.78)L/kg,清除率CL为(0.38±0.07)L/h。用房室模型拟合,帕唑帕尼在大鼠体内呈一级消除的二室模型。结论本研究建立用UPLC-MS检测大鼠血浆帕唑帕尼的方法,专属性高,分离完全,检测时间短;适合帕唑帕尼的药动学和药物相互作用研究。

卡罗妥昔单抗联合帕唑帕尼治疗晚期血管肉瘤的疗效和安全性

该研究招募了年满18岁的晚期血管肉瘤患者,随机1∶1分成两组,接受帕唑帕尼单药治疗或卡罗妥昔单抗联合帕唑帕尼治疗。主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率和总生存率。共招募了123例患者,其中114例被纳入本次分析(帕唑帕尼单药组53例,联合组61例),包括69例(61%)女性,中位年龄是68岁;57例(50%)是皮肤病变,32例(28%)既往未进行过治疗。

基于FDA不良事件报告系统数据库对帕唑帕尼上市后不良事件信号的挖掘与分析

目的挖掘帕唑帕尼的不良反应信号,为临床安全用药提供参考。方法从美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)数据库中下载2017-03-01-2022-12-31关于帕唑帕尼的报道并采用比例失衡法中的报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)进行数据挖掘。分别计算ROR、PRR值和95%可信区间(95%CI)确定有无信号。对有信号的药品不良反应(ADR)采用ROR/PRR值与其标准误进行比较来确定ADR信号强度。结果使用ROR和PRR公式计算后,2种方法均得到帕唑帕尼的不良反应信号376个,二次筛选并清除考虑肿瘤治疗无效引起的不良反应信号后,最终得到184个完全重合信号。涉及16个系统,不良反应发生例数较多的有全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病及各类检查,在良性、恶性及性质不明的肿瘤中,有52.68%(1653/3138)发生了转移;不良反应发生频次较高的主要集中在死亡、腹泻、高血压、乏力和恶心想吐等,信号较强的主要发生在皮肤和皮下组织疾病中;同时发现了57个未收录于说明书中的不良反应,如眼球突出、低蛋白血症、咯血、食物不耐受和腔静脉血栓形成等。结论通过ROR和PRR信号检测方法,发现帕唑帕尼药品说明书中未提及的57个新的不良反应信号应引起重视,建议临床用药时考虑其可能引起的不良反应并采取干预措施。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂——帕唑帕尼

帕唑帕尼（pazopanib,GW786034）是由葛兰素史克公司研发的一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂,于2006年被欧洲药品管理局（EMEA）授予孤儿药资格,并于2009年10月被美国食品药品管理局（FDA）批准上市,用于治疗晚期肾癌[1-2]。