高效液相色谱法测定帕布昔利布含量

为建立帕布昔利布(PD)含量测定方法,采用高效液相色谱法,色谱柱为Agilent HC C_(18)(250mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-水(二者体积比为300∶700,含0.1%(体积分数)三氟乙酸),流速为1.0 mL/min,按照等度洗脱,进样量为10μL,检测波长为234nm,柱温为40℃。结果表明:主药与各杂质之间分离度良好;帕布昔利布质量浓度在50~150μg/mL范围内与峰面积线性关系良好,r为0.999 5;仪器精密度、中间精密度、稳定性试验的RSD值小于2.0%;帕布昔利布回收率为100.0%,RSD值为0.8%(n=9)。本方法可以准确快速测定PD含量,有效排除其他外界因素的影响,为帕布昔利布原料药含量测定提供新的参考。

帕布昔利布和氟维司群共载药阳离子脂质体的制备和性质评价

制备帕布昔利布(Pal)和氟维司群(Ful)共载药阳离子脂质体(cationic liposomes,CLs),对其物理化学性质进行表征.以二油酰磷脂酰乙醇胺和(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺为膜材,采用薄膜分散法制备帕布昔利布和氟维司群共载药阳离子脂质体(CLs),HPLC法测定共载药阳离子脂质体的包封率和载药量,激光粒度仪考察脂质体粒径和电位的分布情况,透射电子显微镜观察脂质体的形态.结果表明:Pal-Ful-CLs的平均粒径为(182.13±3.56)nm,多分散系数为0.18±0.02,表明分散度良好;Pal-Ful-CLs的电位为(57.1±2.6)mV,阳离子脂质体表面的正电荷有利于脂质体在体系中的均匀分散和稳定;在透射电子显微镜下观察到脂质体呈圆形且粒径与粒度仪测定结果一致.本研究制备的共载药阳离子脂质体粒径均一、分散稳定并且工艺重现性好,作为药物共同递送载体具有一定的应用前景.

聚乙二醇（帕布昔利布、SB-743921）联体的化学合成

目的合成聚乙二醇双抗癌药偶联体并进行结构表征。方法以小分子抗癌药帕布昔利布为原料药,以可生物降解的GLG肽链作为连接链,经过酰胺化反应,去Boc保护反应等反应,得到Fmoc-E(GLG-PCB)(OH);再以类似方法得到H2N-GLG-SB743921后,使其与Fmoc-E(GLGPCB)(OH)进行反应,得到E(GLG-SB743921)(GLG-PCB),再与Boc-Gly-OH进行反应,分离纯化后得到G-E(GLG-SB743921)(GLG-PCB),将其与PEG-10K在N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下,低速、避光在室温下搅拌反应一周,经分离纯化得到目标产物PEG-10K-G-E(GLGSB743921)(GLG-PCB)。结果与结论首次合成了聚乙二醇偶联双抗癌药PEG-10K-G-E(GLG-SB743921)(GLG-PCB),重要中间体和目标产物的结构经1H-NMR、MS谱确证,均为未见文献报道的新化合物。利用该方法可合成聚乙二醇偶联双抗癌药,为高分子偶联抗癌药提供新的合成路线。

抗癌新药帕布昔利布的合成工艺改进

目的改进细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂帕布昔利布的原研合成路线。方法以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯为原料,经取代、还原、氧化等多步反应合成目标化合物。结果与结论在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇时用乙酸乙酯-甲醇(体积比1∶1)淬灭反应,经硅藻土助滤简便了后处理操作;在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-乙酮时用活性二氧化锰替代N-甲基-N-氧化吗啉,降低了成本;在制备中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮时使用N-溴代丁二酰亚胺作为氧化和溴代试剂,减少了反应步骤;在制备中间体4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯时以双三甲基硅基胺基锂作活化剂,使该步偶联反应的收率提高了10.2%。目标物的结构经~1H-NM R、^(13)C-NM R及ESI-M S谱确证,改进后的路线总收率为20.6%(以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯计,原研路线的总收率为4.8%)。优化后的工艺路线所用原料廉价易得,步骤较少,收率较高,可为工业化生产提供参考。