A/B型流感病毒治疗药物——帕拉米韦水合物(Peramivir hydrate)

帕拉米韦水合物是美国BioCryst公司开发的以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的新型环戊烷类抗流感病毒制剂,是世界首个静脉给药制剂，日本盐野义制药株式会社自美国BioCryst公司引进本品，将其作为流感病毒感染症治疗药物在日本国内进行开发。

帕拉米韦三水合物注射液在人体的药代动力学分析

目的研究帕拉米韦三水合物注射液在健康志愿者的药代动力学试验。采用液相串联质谱联用法(LC-MS/MS)对待测生物样品进行分析,测定主要成分帕拉米韦的血药浓度,估算其主要药代动力学参数,了解帕拉米韦三水合物注射液在健康人体内的吸收,为制定帕拉米韦三水合物注射液的临床试验方案提供试验依据,同时也为临床用药的给药剂量提供依据。方法采用Agilent Eclipse Plus C18色谱柱(4.6mm×100mm,5μm),甲醇∶水(0.1%甲酸、0.06mmol·L^-1甲酸铵)70∶30(V/V)为流动相等度洗脱,流速为0.5mL·min^-1,柱温35℃。采用多重反应监测(MRM)帕拉米韦(m/z329.0→270.0)和内标氘代帕拉米韦(m/z332.1→273.1)的测定。结果帕拉米韦的线性范围为5~10000ng·mL^-1。其相关系数r2=0.9921,定量下限为5ng·mL^-1,批内和批间的RSD分别为3.61%和4.08%以内,准确度在95.75%~106.42%之间。结论该方法灵敏、快速、简单、准确,可用于帕拉米韦的临床血药浓度监测和药代动力学研究。

帕拉米韦三水合物的拉曼光谱计算与分析

为了提供基于拉曼光谱鉴定帕拉米韦三水合物的需要,本文通过微区拉曼光谱仪检测了帕拉米韦三水合物标准化学对照品的自然拉曼光谱,利用密度泛函方法计算了两种帕拉米韦三水合物同分异构体的理论拉曼光谱。提出了特征频率取样的拉曼光谱识别函数,并根据实验结论对理论光谱进行校正,得到了与实验匹配度较高的帕拉米韦三水合物的理论拉曼光谱。最后分析了实测光谱特征峰位的振动模式。

帕拉米韦三水合物细菌内毒素检查法的研究

目的:研究并建立原料药帕拉米韦三水合物的细菌内毒素(凝胶法)检查法。方法:取批量生产的,连续批号的原料药帕拉米韦三水合物,参考该原料制剂注射液的用法用量,计算出该原料药的细菌内毒素限值;制备不同浓度的系列溶液;应用两个不同生产厂家的鲎试剂,进行凝胶法干扰预试验和干扰试验。之后,依据确定的限值及最大不干扰浓度,取不同批号的供试品进行细菌内毒素检查。结果:原料药帕拉米韦三水合物在浓度为0.5mg·mL-1时对鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应无干扰作用,细菌内毒素限值可设定为0.5EU·mg-1。结论:帕拉米韦三水合物可采用细菌内毒素检查法(凝胶法)作为质量控制方法,该方法简便可行。

帕拉米韦三水合物的合成工艺改进与路线

以(3aR,4R,6S,6aS)-(+)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(PL-1)为原料,制备帕拉米韦三水合物,该工艺合成路线反应时间较短,反应条件温和,产品质量容易控制,生产简单易行,适应工业化生产的要求。

帕拉米韦三水合物氯化钠在健康人体的药代动力学

目的研究帕拉米韦三水合物氯化钠注射液在中国健康人体的药代动力学。方法 30名健康志愿者分为150,300,600 mg 3个剂量组,单次或多次静脉滴注帕拉米韦三水合物氯化钠注射液后,用HPLC-MS/MS法测定血浆和尿液中帕拉米韦的浓度,用WinNonLin 5.0计算主要药代动力学参数。结果健康受试者单次静脉滴注试验药物150,300和600 mg后,帕拉米韦的主要药代动力学参数:c max分别为(10.95±1.98),(20.50±2.08),(44.22±7.00)μg·mL-1;V分别为(30.54±7.24),(36.36±5.40),(36.45±14.29)L;CL分别为(7.58±1.30),(7.02±0.94),(6.29±0.75)L·h-1;AUC0-t分别为(20.28±3.72),(43.54±7.79),(96.47±11.42)μg·mL-1·h。24 h尿液中帕拉米韦的累积排泄百分率(Ae)分别为(72.20±22.10)%,(82.25±11.61)%,(82.00±8.46)%。健康受试者多次静脉滴注试验药物150和300 mg后,帕拉米韦的主要药代动力学参数:cmax,ss分别为(10.48±1.28),(20.19±2.73)μg·mL-1;CL ss分别为(7.92±1.04),(6.88±0.94)L·h-1;AUC0-t分别为(19.25±2.94),(44.40±6.41)μg·mL-1·h。蓄积率分别为(1.03±0.03)%,(1.03±0.02)%;Ae分别为(70.98±15.91)%,(73.39±10.94)%。结论静脉滴注帕拉米韦三水合物氯化钠注射液150～600 mg,在中国健康志愿者的体内过程未明显偏离线性药代动力学特征,每天1次连续给药在体内无蓄积,试验药物主要以原型从尿中排出。

帕拉米韦三水合物氯化钠注射液在健康人体的耐受性研究

目的:研究单次和多次静脉滴注帕拉米韦三水合物氯化钠注射液在健康人体内的耐受性和安全性。方法:单次给药试验共入选26名健康志愿者,分为5个剂量组,由初始剂量150 mg开始,在耐受性较好的情况下,逐渐增加至300,450,600,750 mg。连续给药试验在单次给药试验结束后进行,共入选20例健康志愿者,分为150和300 mg两个剂量组,连续5 d,qd。试验中多次进行生命体征、心电图、体格检查及实验室检查,并严密观察不良事件。结果:与研究药物有关的不良事件主要为部分实验室检查值异常和心电图异常,不良事件的程度均为轻度,均未经处理而恢复正常。试验中未发生严重不良事件。结论:中国健康受试者单次静脉滴注150～750 mg和连续5 d,每天单次静脉滴注150～300 mg的帕拉米韦三水合物氯化钠注射液是安全的,能耐受的。