帕那替尼对内源性表达FGFR2-CCDC6融合蛋白的人胆管癌异种移植小鼠的抗肿瘤作用

目的探讨FGFR抑制剂帕那替尼对内源性表达FGFR2-CCDC6融合蛋白的新型胆管癌患者异种移植小鼠模型的抗肿瘤作用。方法通过一个晚期肝内胆管细胞癌(iCCA)患者的肺转移瘤组织建立了一个表达了FGFR2-CCDC6融合蛋白异种移植(PDX)小鼠模型。将PDX小鼠模型分为4组(每组10只,帕那替尼组9只可供评估)。对照组(柠檬酸盐缓冲液)、帕那替尼组(20 mg/kg,溶于柠檬酸盐溶液中)、吉西他滨(50 mg/kg,每周腹腔注射)+顺铂(2.5 mg/kg,每周腹腔注射)组、帕那替尼联合吉西他滨+顺铂组(上述等剂量),用免疫组织化学染色对p-FGFR、p-FRS2、p-AKT、p-ERK、CD31、Ki-67进行染色评估其表达。通过裂解半胱天冬酶-3(CC3)染色和TUNEL染色试验评估细胞凋亡。Western blot检测FGFR2、p-FGFR、AKT、p-AKT、ERK、p-ERK、FRS2和p-FRS2的表达。结果与对照组相比,帕那替尼组小鼠肿瘤生长体积明显减小(P<0.0001),Ki-67染色显示肿瘤细胞增殖减少,裂解半胱天冬酶-3染色和TUNEL染色试验显示肿瘤细胞凋亡显著增加。蛋白质印迹和IHC显示,FGFR及其下游信号标记FRS2、AKT和ERK的磷酸化均降低。与对照组相比,吉西他滨+顺铂组显著抑制肿瘤生长(P<0.0001),且明显比单独使用帕那替尼更有效(P<0.0001)。但没有降低FGFR或下游信号分子FRS2、AKT和ERK的磷酸化。结论FGFR抑制剂帕那替尼在含有FGFR2融合的胆管癌肿瘤中调节FGFR信号传导、抑制细胞增殖和诱导凋亡的能力,可作为FGFR2融合的胆管癌患者的治疗选择方案。