常染色体显性遗传性视网膜色素变性基因型-表型研究进展

视网膜色素变性(RP)是视网膜感光细胞和色素上皮细胞变性导致的最常见的遗传性致盲眼底病,具有高度的遗传异质性及临床异质性。常染色体显性遗传性视网膜色素变性(ADRP)是较为常见的遗传方式。介绍4种主要的ADRP致病基因及其产物的结构和功能,分析遗传缺陷导致视网膜色素变性的机制,并对相关基因的临床表型研究进行了归纳总结。

常染色体显性遗传视网膜色素变性的相关基因研究概况

视网膜色素变性(retinitispigmentosa,RP)是一种发病机制尚未完全明确的遗传性疾病,其在遗传和表型上具有较大的异质性。其中常染色体显性遗传视网膜色素变性(autosomadominantretinitpigmentosa,ADRP)占RP的20%～25%,目前发现至少有19个致病基因,其中11个已被克隆。本文将就ADRP的相关致病基因的研究进展作一综述。

常染色体显性遗传视网膜色素变性的研究概况

视网膜色素变性是视网膜感光细胞和色素上皮细胞变性导致夜盲和进行性视野缺损的一类眼底遗传病。常染色体显性遗传视网膜色素变性占视网膜色素变性的 2 0 %～ 2 5 %,已克隆至少 11个常染色体显性遗传基因。本文就常染色体显性遗传视网膜色素变性临床分型、基因定位。

一个常染色体显性遗传视网膜色素变性家系突变基因筛查

目的对一个四代常染色体显性遗传视网膜色素变性家系进行突变基因的筛查。方法选取了常见的11个视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）相关致病基因：视紫红质（rhodopsin，RHO，RP4）基因、视网膜变性慢蛋白（peripherin 2／retinal degeneration slow PRPH2／RDS，RP7）基因、视网膜色素变性1（retinitis pigmentosa 1，RP1）基因、前体mRNA处理因子31（pre—mRNA processing factor31，PRPF31，RP11）基因、次黄苷单磷酸脱氢酶1型（inosine monophosphate dehydrogenase 1，IMPDH1，RP10）基因、视杆外节蛋白1（rod outer segment protein 1，ROM1）基因、神经视网膜亮氨酸拉链（neural retina leucine zipper，NRL，RP27）基因、Pim1激酶相关蛋白1（piml—kinase associated protein1，PAP1，RP9）基因、视锥-视杆同源盒（cone—rod homeobox—containing，CRX）基因、前体mRNA处理因子3（pre—mRNA processing factor3，PRPF3，RP18）基因、前体mRNA处理因子8（pre—mRNA processing factor 8，PRPF8，RP13）基因。通过聚合酶链式反应扩增这11个RP相关致病基因的外显子和邻近拼接位点，扩增产物进行正、反双向测序。结果①对常见的11个RP相关致病基因的64个片段的研究显示，除了基因多态性和内含子的变异外，未发现与疾病有关的外显子或邻近拼接住点的突变。②首次在中国人种中发现RP9基因的c．629A→G，（Lys210Arg）变异。结论该文设计研究的突变基因未被检测到，表明此家系在11个RP相关致病基因的外显子和邻近拼接位点无基因突变。

一汉族常染色体显性遗传视网膜色素变性家系视紫红质基因检测分析

背景视紫红质（RHO）基因是常染色体显性遗传视网膜色素变性（adRP）最常见的致病基因，错误折叠的RHO突变型蛋白积聚在内质网从而引起内质网应激（ERS）是其引起视网膜色素变性（RP）的主要发病机制之一。目的检测一汉族adRP家系的致病突变基因，探讨其遗传学基础。方法对参与研究的所有家系成员进行详细的眼科检查。利用新一代测序技术（NGS）对该家系进行189个遗传性视网膜疾病相关基因的目标区域捕获测序，数据经分析滤过，候选突变进行Sanger测序验证和致病性评估。构建视紫红质一增强型绿色荧光蛋白质粒（RHO—pEGFP），包括RHO-pEGFP-N1野生型和RHO-pEGFP-N1突变型质粒，转染人视网膜色素上皮（RPE）细胞系（ARPEl9）和人肾胚293细胞系（HEK293）培养24h，用细胞免疫荧光法观察野生型和突变型RHO—GFP融合蛋白在细胞内的定位；采用荧光定量PCR（Q—PCR）及Westernblot法检测ERS关键因子X盒结合蛋白-1（XBPl）在细胞中的表达。结果该汉族家系共5代，遗传模式符合常染色体显性遗传，家系中患病者眼底特征为RP。NGS数据经分析过滤后获得惟一可能致病突变RHOP．P53R，Sanger测序验证该错义突变在该家系中呈共分离，现存的11例患者均呈杂合子。野生型RHO—GFP融合蛋白呈绿色荧光，分布于呈红色荧光的内质网及细胞膜，而突变型RHO—GFP融合蛋白仅积聚在内质网。与转染RHO-pEGFP—N1野生型的细胞相比，转染RHOp5-pEGFP—N1突变型的HEK293细胞中XBPl表达上调了（1．28±O．09）倍。表达突变型蛋白的HEK293细胞内XBPlmRNA中被特异性地剪切了26个碱基的内含子，转染突变型蛋白的HEK293细胞中XBPl蛋白水平表达明显高于转染野生型、转染空pEGFP—N1质粒细胞及未转染细胞。结论RHO p．P53R是该家系的致病突变基因，该突变型RHO蛋白不能有效地从内质网向细胞膜转运，蓄积在内质网，引起蛋白折叠错误，发生ERS。

常染色体显性遗传视网膜色素变性致病基因的研究进展

视网膜色素变性 (retinitis pigmentosa,RP)是常见的遗传性视网膜变性疾病 ,它具有高度的遗传异质性 ,有不同的遗传方式和临床表型。目前已发现常染色体显性遗传型视网膜色素变性 (autosom al dominant retinitis pigmentosa,ADRP )的 12种基因 ,其中已被克隆的有 RHO,RDS,ROM1,RP1,NRL及 CRX,未被克隆的有 RP9,RP10 ,RP11,RP13,RP17及 RP18。本文主要介绍与

常染色体隐性遗传视网膜色素变性的相关基因研究进展

视网膜色素变性(rentinitis pigmentosa,RP)是一种发病机制尚未完全明确的遗传性致盲性视网膜疾病,特征性表现为夜盲、进行性视野缩窄和视力下降,眼底可见骨细胞样色素沉着、视网膜血管变细和视盘蜡黄三联症。RP具有较大的遗传异质性和临床异质性,其中常染色体隐性遗传视网膜色素变性(autosomal recessive RP,ARRP)占RP的5%~20%,目前已定位43个致病基因,克隆了其中40个,并且不断有新的相关致病基因被报道。本文就近3a发现与ARRP相关的AGBL5、ARHGEF18、HGSNAT和ZNF408四个基因研究进展作一综述。

常染色体隐性遗传视网膜色素变性的相关基因研究进展

视网膜色素变性 (retinitis pigmentosa,RP)是一组进行性的可致盲的单基因遗传性视网膜疾病 ,以视网膜光感受器和色素上皮功能进行性受损为主要特征。常染色体隐性视网膜色素变性 (autosom al recessive RP,ad RP)属视网膜色素变性的一种类型 ,具有遗传异质性和临床异质性。目前已克隆了 15个致病基因 ,包括 PDEA、PDEB、CNGA 1、ABCA4、RL BP1、RPE6 5、TU L P1和 CRB1等 ,现简介如下。

常染色体显性视网膜色素变性的相关基因研究进展

常染色体显性视网膜色素变性 (autosomal dominant retinitis pigmentosa,ad RP)属视网膜色素变性的一种类型 ,是单基因遗传病 ,具有遗传异质性和临床异质性。目前已克隆了 8个致病基因 ,包括 RHO、Peripherin/ RDS、RP1、NRL、CRX等 ,现简介如下。

常染色体遗传型视网膜色素变性相关基因的研究进展

视网膜色素变性(RP)是常见的致盲性眼病,具有高度的遗传性和表型异质性。RP致病基因的确立对探讨该病的发病机制、预防和治疗具有重要的意义。近年来,RP的研究有了新的进展,就常染色体显性遗传RP(adRP)与常染色体隐性遗传RP(arRP)相关基因的研究进行综述,归纳其中常见致病基因的作用及其突变发病的可能机制,为RP的研究提供一定参考。

一个常染色体显性视网膜色素变性家系表型分析和RHO基因突变检测

目的分析一常染色体显性视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmentosa,adRP)家系的临床表型,确定该家系与视紫红质(rhodopsin,RHO)基因的关系。方法依据RP诊断标准及患者临床表型,确定一连续4代发病的adRP家系遗传的特点;采集家系中13位成员外周血8-10ml,提取基因组DNA;聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增RHO基因的第1-5外显子基因片段,产物纯化后直接测序;测序结果与美国国立生物技术信息中心(National Center forBiotechnology Information,NCBI)数据库上公布的核酸标准序列进行比对分析。结果该家系临床特点为所有患者均于10岁左右出现夜盲,1例22岁出现视野损害,2例40岁左右出现视野损害,并且于50岁左右双眼相继发生急性闭角型青光眼和并发性白内障。该家系5例患者在RHO基因外显子、上下游非编码序列以及内含子及外显子拼接部中均未发现碱基改变。结论本研究家系患者存在遗传异质性和表型异质性,RHO基因不是该家系的致病基因。

中国人一个显性视网膜色素变性家系8号染色体连锁分析

目的用连锁分析法对中国人一个显性视网膜色素变性家系8号染色体进行分析,确定致病基因。方法随机选取8号染色体RP1基因上下约10厘摩(cm)范围内的10对微卫星标记(marker),确立单倍体型,用两点法计算最大优势对数(LODSCORE)值。结果所选微卫星标记与该家系表型间最大LOD值小于1。结论RP1基因可能为该家系的非致病性基因,用连锁分析法进行致病基因排除对最终确立致病基因所在染色体的范围具有重要的价值。

常染色体显性视网膜色素变性家系基因定位

目的探讨一常染色体显性视网膜色素变性（autosomal dominant retinitis pigmentosa,adRP）家系致病基因与盘膜边缘蛋白/视网膜变性慢基因（eripherin/retinal degeneration slow,RDS）、视杆外节盘膜蛋白1基因（retinal outer segment membraneprotein 1,ROM1）、视锥杆细胞同源盒基因（cone-rod homeobox gene,CRX）、神经视网膜亮氨酸拉链基因（neural retinalleucine zipper,NRL）、鸟甘酸环化酶激活1B基因（guanylate cyclase activator 1B,GUCA1B）、肌动蛋白同源2基因（fascinhomolog 2,FSCN2）和拓扑异构酶结合1基因（topoisomerase I binding,TOPORS）多发突变位点的关系。方法采集一个连续4代发病的RP家系14个成员外周血4~5 ml,提取基因组DNA,采用聚合酶链反应（plymerase chain reaction,PCR）对常见的7个adRP候选基因的17个外显子多发突变位点进行扩增,PCR产物纯化后直接测序,测序结果与美国国立生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information,NCBI）数据库中公布的核酸标准序列进行比对分析。结果该家系视网膜色素变性为常染色体显性遗传,家系成员在RDS、ROM1、CRX、NRL、GUCA1B、FSCN2和TOPORS基因中未发现致病突变,仅在RDS基因第1外显子和第3外显子编码区发现5处单核苷酸改变。结论 RDS、ROM1、CRX、NRL、GUCA1B、FSCN2和TOPORS不是本研究家系的致病基因,RDS基因外显子中的5处单核苷酸的改变为单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）。

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病致老年脑叶出血1例报道

1病例介绍患者男性,67岁。主因“头晕1天,视物不清20小时”于2022年4月25日入院。患者入院前1天无明显诱因出现头晕,伴左侧视物不清、恶心,无眩晕、复视、头痛、呕吐、言语不清、肢体无力,来首都医科大学附属北京朝阳医院急诊,行头颅CT检查,示“右侧枕叶多发团片状高密度影,周围环绕脑组织水肿”(图1A),以“右侧枕叶脑出血”收入院。既往史:偏头痛病史30年,平均2~3次/月,不伴头痛先兆,近5年发作次数减少。

常染色体隐性遗传视网膜色素变性患者致病突变基因分析

目的研究一常染色体隐性遗传视网膜色素变性家系(autosomal recessive retinitis pigmentosa,ARRP)的致病突变基因。方法选取2016年就诊于本院眼科门诊的来自山东的一视网膜色素变性家系,采用目标区域捕获高通量测序方法对先证者Ⅱ7(女,48岁)基因组DNA进行检测,锁定患者的致病基因,进一步在该家系其他研究对象中进行相关突变位点的验证,最终确定该家系患者的致病基因突变位点。结果该家系为USH2A基因上多个突变位点复合杂合突变所致,患者Ⅱ7和Ⅱ9均由USH2A上的c.4649C>A和c.970G>A两个位点组成的复合杂合突变致病,患者Ⅲ5是由USH2A上的c.4649C>A和c.8559-2A>G两个位点组成的复合杂合突变致病。结论采用目标区域捕获高通量测序技术,可以在ARRP患者中筛查致病基因,结合家系内其他成员的Sanger验证,可明确该家系患者的致病基因及突变位点。

宁夏地区一遗传性视网膜色素变性五代家系基因型和临床表型分析

目的研究宁夏地区1个常染色体显性遗传视网膜色素变性(adRP)5代家系患者的致病基因突变及临床表型特征。方法家系调查研究。收集1个adRP家系患者及其家系成员病史资料,进行详细的眼科检查,抽取3例患者和1名正常家系成员及300名正常对照者外周静脉血,提取DNA,运用全外显子测序(WES)芯片进行检测,对检测结果进行生物信息学分析,运用PCR和直接测序在家庭成员和正常对照组中进行验证,最终确定致病性突变位点,并对临床表型和基因型间的关系进行分析。结果通过WES技术和优化的生物信息学分析技术证实,PRPF 31基因的c.C1048T(p.Q350X)无义突变为该家系的致病基因突变。该家系患者的主要临床特征为5~6岁发病,均以夜盲为首发症状;病情进展较为迅速,视功能均严重受损,同时合并后囊下白内障,眼底和视网膜电图(ERG)均呈现典型的RP改变。结论PRPF 31基因的c.C1048T(p.Q350X)无义突变为该家系的致病基因突变,该突变在中国人群中首次报道,该突变可引起的临床表型包括发病年龄早、病情进展较为迅速、合并后囊下白内障及视功能严重受损等。

视网膜常染色体显性遗传病的特点及基因治疗策略

遗传性视网膜疾病(IRDs)是主要致盲眼病之一,目前已知有270多个基因突变可以引起此病,最常见的临床类型为视网膜色素变性。IRDs导致的视力障碍当前无法普遍治愈,第1种基因补充疗法在近年来被批准用于治疗常染色体隐性IRDs。由于常染色体显性IRDs致病机制除了少数功能缺失性突变外,通常为功能获得或显性-负性效应,基因补充治疗并非完全有效,并且常染色体显性IRDs临床表现极为复杂,因此目前临床上尚缺乏适当的治疗方法。本文对常染色体显性IRDs的发病机制、临床表现特征以及国际上的治疗方向进行综述,总结引起常染色体显性IRDs的已知常见致病基因,旨在对常染色体显性IRDs有更深入的了解。

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的NOTCH3基因位点及临床特点分析

目的探讨常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)的NOTCH3基因表达、临床表现和磁共振特点。方法 2009-2016年中国金域检测中心对831例中国大陆临床可疑CADASIL者进行基因学分析并得出结果,南方医科大学附属南方医院及南方医科大学附属新会医院在其中的NOTCH3基因阳性患者中选取21例CADASIL作为CADASIL组。另将32例CADASIL评分量表>14分且NOTCH3基因阴性的患者列为相似CADASIL(CADASIL-like)组。对两组的临床特点及磁共振结果进行分析。结果在831例检查者中,NOTCH3基因阳性的患者共275例,共有71个位点突变,其中4号外显子有100例,11号外显子有97例。NOTCH3基因11号外显子p.(Arg544Cys)是国内的最常见的突变位点,变异率为23.27%。脑白质高信号是CADASIL影像学常见表现,两组几乎所有的患者都表现出明显的脑白质病变,而且多表现为双边和对称性,CADASIL组阳性率为95.2%,CADASIL-like组阳性率为100%。磁共振成像结果发现两组外囊白质病变比例均较高,差异无统计学意义(71.4%vs 71.9%,P>0.05),而颞极受累比例的差异有统计学意义(42.9%vs 12.5%,P<0.05)。在多发性腔梗的发生率上,CADASIL组(95.2%)与CADASIL-like组(90.6%)阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。CADASIL组磁共振SWI像微出血的阳性率为76.2%(16/21),与CADASIL-like组的阳性率46.9%(15/32)差异有统计学意义(P<0.05)。结论本组突变的NOTCH3基因主要集中在4号和11号外显子,11号外显子p.R544C是最常见的突变位点。广泛对称、双边分布的脑室旁和深部白质病变在CADASIL病变中常见,颞极的改变是CADASIL的特征,SWI像发现脑微出血可作为CADASIL的特征表现。