Ⅱ型常染色体显性遗传骨硬化症一个家系的临床和遗传学分析

目的检测常染色体显性遗传性骨硬化症一个家系氯离子通道7(chloride channel 7,CLCN7)基因的突变情况。方法收集一骨硬化症家系中2例患者及先证者父母共4人的血液标本,提取基因组DNA,用PCR扩增CLCN7外显子并对所有外显子进行测序分析。结果 2例患者及先证者父亲均存在CLCN7第10号外显子856位核苷酸C变成T,导致286位的精氨酸(Arg)被色氨酸(Trp)代替(R286W),为一已知突变;先证者母亲无此突变。存在CLCN7突变的3人临床表现不同,提示该遗传疾病存在外显不全。结论 CLC7 R286W突变是导致该家系骨硬化症的致病原因。

5例常染色体显性遗传骨硬化症2型家系临床表型及氯离子通道蛋白7基因突变

目的分析5例常染色体显性遗传骨硬化症2型(autosomal dominant osteopetrosisⅡ,ADOⅡ)家系的临床特征,检测氯离子通道蛋白7(chloride channel 7,CLCN7)基因突变。方法收集5例患者的临床资料,采集患者及家系成员外周血,提取DNA,利用聚合酶链反应技术扩增CLCN7基因,进行一代测序并分析基因突变。结果5例患者均有骨量异常增高表现,长骨皮质增厚,髓腔缩窄,椎体呈“夹心饼”样改变,其中4例出现低暴力下骨折。所有患者血钙、磷和碱性磷酸酶均正常,1例血红蛋白下降,3例乳酸脱氢酶和肌酸激酶升高。5例患者均检测出CLCN7基因杂合错义突变,1例家庭成员检测出相同突变位点。1例先证者CLCN7基因突变尚未见报道。结论ADOⅡ患者主要表现为骨密度异常增高、骨脆性增加及容易骨折等。虽然ADOⅡ是一种良性疾病,但严重者会出现贫血、感染甚至死亡,临床尽可能早确诊对于预后具有重要的意义。

常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型氯离子第七通道蛋白基因突变1例检测

骨硬化症是一类以骨密度增高,破骨细胞吸收功能障碍为主要特点的遗传性骨病,根据其临床表现和致病基因的不同可分为常染色体显性遗传骨硬化症（autosomal dominant inheritance osteopetrosis A-DO）,

CLCN7基因突变致2型常染色体显性遗传骨硬化症一个家系报告

报道一个无临床症状而以X线摄片表现为广泛骨密度增高,椎体呈“夹心征”,髋关节呈“骨中骨征”的常染色体显性遗传性骨硬化症2型家系。基因检测为氯离子第7通道(chloride channel 7,CLCN7)的10号外显子处发生核苷酸突变(杂合错义突变),导致p.Arg286Trp。通过文献复习进一步总结常染色体显性遗传性骨硬化症2型的临床表现和诊疗特点。

常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型的2例家系报道及文献复习

目的分析两例常染色体显性骨硬化症(autosomal dominant osteopetrosis,ADO)患者的临床特点,对先证者及其家系的致病基因突变进行研究。方法收集两例骨硬化症患者的的临床特征及实验室检查资料进行总结分析,并复习相关文献对该病的诊治思路进行归纳总结。结果基因检测显示先证者1的氯离子通道蛋白7(chloride channel protein 7,CLCN7)基因第24外显子新的错义突变,即p.Gly765Cys,先证者2的CLCN7的第10外显子发现了一个已知的错义突变,即p.Arg286Trp,两位先证者均有骨量异常增高表现,椎体呈“夹心饼”样改变,且两者均表现为血钙、磷和碱性磷酸酶水平正常,而乳酸脱氢酶和肌酸激酶水平升高。结论ADO患者主要表现为骨密度异常增高、骨脆性增加及容易骨折等,目前该疾病多采取对症治疗,严重时可导致贫血、血小板减少伴出血、频发感染、肝脾肿大等,通过文献复习进一步总结ADO的临床表现和诊疗特点。

CLCN7基因新突变致常染色体显性遗传骨硬化症2型一个家系报告

报告并分析一个常染色体显性遗传骨硬化症2型家系的临床特征、影像表现和基因诊断。该家系中先证者及其父亲临床症状均表现为腰痛,X片呈典型骨硬化改变,基因检测结果显示患者及其父亲氯化物通道7(chloride channel 7,CLCN7)基因存在两处未报道过的新的杂合缺失变异,分别为c.2043_2073+5del及22~23号外显子区域0.373 kb的缺失(chr16:1497372-1497745)。先证者母亲临床表型正常,未检测到CLCN7基因变异。突变符合常染色体显性遗传模式。本研究报告了CLCN7基因新变异导致的一个常染色体显性遗传性骨硬化症2型家系,扩展了CLCN7基因变异谱。

常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型2例报告并文献复习

骨硬化症是一种罕见的遗传性骨代谢疾病,以骨吸收障碍导致的骨量及密度增加为主要特征,任何涉及破骨细胞成熟或功能的异常突变均会导致骨硬化症的发生。临床上,常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型(autosomal dominant osteopetrosis typeⅡ,ADO-Ⅱ)的患病率高于其他类型骨硬化症,病变可累及内分泌、骨骼、血液、神经、耳鼻喉、口腔等全身多系统,其疾病进展隐匿,容易被忽视,尚没有确切的治疗方案。本文总结了2例ADO-Ⅱ型患者的临床特点、检查资料和诊治过程,分析该病的全身多系统症状、发病机制及治疗原则,以提高对ADO-Ⅱ型患者管理及治疗的认识。

常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症的临床与基因突变特点

目的探讨常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症(CMT)患者的临床与基因突变的特点。方法对43个常染色体显性遗传CMT家系共106例患者的临床表现、电生理和病理特点进行回顾性分析,并进行PMP22的大片段重复突变和PMP22、MPZ、SIMPLE、EGR2、RAB7、NEFL、MFN2、Hsp27及Hsp22基因突变分析。结果 CMT1A和CMT1B致病基因分别为PMP22的大片段重复突变和MPZ基因,这两型患者起病较早,临床表现多见起始于下肢远端的肌无力萎缩,伴感觉减退或缺失,神经系统检查可见小腿肌肉明显萎缩,膝、踝反射减低或消失,弓形足,神经电生理检查示神经传导速度减慢,病理改变可见髓鞘脱失。CMT2A2、CMT2F和CMT2L致病基因分别为MFN2、Hsp27及Hsp22基因,发病率较CMT1低,发病年龄比CMT1较迟,临床症状与CMT1相比,运动系统受累较感觉系统更明显,神经传导速度常在正常范围,病理改变呈轴索变性。结论基因突变分析结果与临床特点一致,准确性高、损伤小,可早期诊断,值得广泛应用于临床,特别是有家族史的患者或高危亲属。

常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症的分子遗传学进展

腓骨肌萎缩症(CMT)亦称遗传性运动感觉神经病,是最常见的遗传性周围神经病之一,多数呈常染色体显性遗传,也可呈常染色体隐性或X连锁遗传。根据临床和电生理特征,CMT一般分为两型:CMT1型(脱髓鞘型)和CMT2型(轴突型),另外还有介于二者之间的CMTDI型。CMT1和CMT2及CMTDI都可呈常染色体显性遗传,到目前为止已定位12型,其中9型的疾病基因已被克隆。本文主要对各型常染色体显性遗传CMT的分子遗传学进展加以综述。

一个常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症2K家系的GDAP1基因突变分析

目的探讨一个腓骨肌萎缩症(CMT)家系的分子遗传发病机制。方法抽取家系成员外周血基因组DNA,应用目标外显子捕获及二代测序技术对先证者的65个候选基因进行基因突变筛查,并对可疑基因进行Sanger测序验证。采用多序列比对分析基因序列的保守性,利用PolyPhen-2、PROVEAN和SIFT三种软件进行突变基因功能预测。用PyMOL-1软件对突变基因的蛋白质结构进行分子模拟。结果先证者GDAP1基因第3外显子检测出1个未见报道的杂合错义突变[c.371A>G(p.Y124C)]。先证者母亲及弟弟均检出该杂合突变,而其父亲未检测到该突变。多序列比对分析结果显示位于GDAP1蛋白的第124位的酪氨酸具有高度保守性。三种预测软件预测该突变均为有害突变。分子结构模拟结果显示突变体在124位的氨基酸残基与周围氨基酸残基的相互作用力减弱,影响蛋白整体的稳定性。结论 GDAP1基因突变可能与该AD-CMT家系发病有关,新发现的c.371A>G突变(p.Y124C)扩展了GDAP1基因的突变谱,但其确切发病机制仍需进一步研究。

一例Ⅱ型常染色体显性骨硬化症患者CLCN7基因突变分析

目的探讨1例Ⅱ型常染色体显性遗传骨硬化症(autosomal dominant osteopetrosis,ADO)患者的氯离子通道7基因(chloride channel 7,CLCN7)的突变情况。方法纳入1例骨硬化青年女性患者。采用骨密度检测、X线成像等临床手段对其临床表现进行分析;并对患者及其父亲的CLCN7基因进行外显子测序,从正常人DNA样本库中随机挑选50个样本进行CLCN7基因外显子测序来对比分析测序结果。结果X线片显示椎体骨密度增加,成“夹心饼”样;髋部和股骨骨密度增加,盆骨出现“骨中骨”现象。骨密度结果显示腰椎1-4 Z值为13,股骨颈Z值为7.8,全髋Z值为10,患者骨骼呈骨硬化表现,测序结果显示9号外显子上发生错义突变(纯合突变),导致c.746C>T(p.Pro249Leu);其父亲和50个对照样本均无此突变。结论此患者为CLCN7基因c.746C>T(p.Pro249Leu)纯合错义突变的ADOⅡ型常染色体显性骨硬化症。

新生儿恶性常染色体隐性遗传骨硬化症一例报道

目的:通过1例以血小板减少、骨密度增高为主要表现的恶性常染色体隐性遗传骨硬化症(ARO)患儿的病例报告,以期加强对ARO临床表现及基因型特点的认识,从而提高该病诊治水平。方法:结合1例新生儿恶性ARO患儿临床诊治过程及相关文献报道,对该病病因、临床表现、基因型特点及诊治进行讨论。结果:22日龄男婴因发热2 d、发现皮肤出血点1 d为主诉入院,查体颜面部可见散在出血点,按压不褪色,查血小板23×10^(9 )L^(-1),X线胸片示肋骨骨质密度增高,CLCN7基因检测发现存在chr16:1506200 c.824_830delTCTTCGA移码突变复合杂合7-17号外显子重复突变,该类型基因突变国内外尚未见报道。患儿移码突变源于其父亲,CNV重复突变遗传自其母亲,且其父母均未发病,根据基因型及患儿表型确诊为ARO。经对症及支持等治疗后患儿病情好转,但出院后未至门诊复查,1个月后死亡。结论:对于新生儿不明原因的发热、血小板减少,除外常见原因,需警惕罕见病因,如新生儿恶性ARO,应积极完善相关基因检测,以免漏诊误诊、延误治疗。

常染色体显性遗传性少毛症研究进展

常染色体显性遗传性少毛症是一组较少见的临床和遗传异质性较强的疾病,表现为出生时或出生后不久即出现头皮或身体其他部位的毛发稀疏甚至完全缺失。该病既可单独发病,也可以作为其他综合征的一项临床表型。根据遗传表型的不同,该病可分为单纯性遗传性少毛症、遗传性头皮单纯性少毛症、Marie Unna型遗传性少毛症及常染色体显性遗传性羊毛状发。该文针对单独发病的常染色体显性遗传性少毛症的遗传学研究进展作一综述。

常染色体显性遗传性耳聋(1)

常染色体显性遗传性耳聋常常指的是非综合征型遗传性耳聋,是以耳聋为单一症状,不伴有全身其他器官系统的异常,且遗传基因位于常染色体上,并由显性基因所控制。最早的报道可追溯至17世纪,1814年,Adams等报道了一个四代受累的疑似耳硬化症的垂直传递的耳聋家系,其临床遗传学特征为：双亲之一是患者,子女中半数可发病;耳聋发生与性别无关,男女发病机会均等;可见连续几代的发病情况。

常染色体显性局灶节段肾小球硬化一家系INF2基因及临床特征

目的分析1个常染色体显性局灶节段肾小球硬化(AD-FSGS)家系的临床特征及可能的致病基因。方法调查1个中国AD-FSGS家系,收集临床资料,绘制家系图谱,并对家系中所有成员进行尿液筛查,并留取其外周血,对其中尿液筛查异常的2个家庭7名成员进行ACTN4、TRPC6和INF2基因所有外显子,以及WT1基因外显子8和9直接测序。生物信息学初步分析突变位点对蛋白结构和功能的影响。结果该家系共有4代,27名成员,现有成员23名。发病者5例,女性3例,男性2例,平均发病年龄26.9岁。临床资料分析显示,该家系临床特点符合AD-FSGS诊断。7名成员中未发现ACTN4、TRPC6基因所有外显子和WT1基因外显子8、9有致病性突变,其中5例发病者INF2基因外显子8均有纯合缺失突变,缺失的碱基为CCCCACCCCCAC(c.1249delCCCCACCCCCAC,p.T420_P423del),缺失在外显子8第274～285位点,该位点突变既往未见报道。c.1249delCCCCACCCCCAC位于INF2表达分子invertedformin重要的Diaphanous抑制结构域(DID)编码区。结论 INF2基因外显子8上的杂合缺失突变可能是该家系AD-FSGS患者的致病原因,c.1249delCCCCACCCCCAC是引起AD-FSGS的一种新型突变。

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者脑小动脉的病理学研究

目的探讨伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)患者脑小动脉的硬化程度,比较不同部位、不同节段脑小动脉硬化指数的差异。方法对4例CADASIL患者的脑组织标本(疾病组)及对照组脑组织标本4例,进行平行及垂直于大脑表面方向切片,HE染色后,观察额叶中外径<300μm的小动脉病理学变化,比较疾病组和对照组、穿支动脉及其分支、灰质和白质以及不同节段小动脉的硬化指数(SI)。结果疾病组小动脉内膜下纤维组织增生和透明变性。不同切片方法、不同节段和不同部位比较,疾病组脑小动脉SI均高于对照组,差异有显著意义(P<0.05)。疾病组灰质及白质SI分别为0.36±0.10、0.44±0.17,二者比较差异有显著意义(P<0.05);外径<100μm和>100μm的小动脉SI分别为0.40±0.17、0.37±0.11,二者比较差异有显著意义(P<0.05)。穿动脉主干和分支所得结果相似。结论CADASIL患者存在小动脉狭窄和管壁纤维性增厚,病变主要发生在白质,且以小动脉末端病变较严重。

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病1例报告

伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）临床少见，是一种非动脉硬化性、非淀粉样血管病性的常染色体显性遗传性脑动脉病。现报告1例如下。1病例女，66岁。因“记忆力减退4年余，四肢无力1周”于2010年9月9日入院。患者4年前起逐渐出现记忆力差，反应迟钝，时有迷路，易忘事等；1周前患者突然出现四肢无力，持物不稳，不能行走，言语欠清，饮水及吞咽时呛咳，有时小便失禁。既往有“偏头痛”史十余年，

常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病一家系UMOD基因突变研究

目的 :通过1例常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病(autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease,ADTKD)UMOD亚型(ADTKD-UMOD)家系,探讨其临床特点、诊断、治疗及致病基因突变等相关研究进展。方法:对1例ADTKD临床疑似病例进行资料收集、整理分析、ADTKD致病基因(MUC1、UMOD、REN、HNF1B和SEC61A1)筛查及家系验证等。结果:此家系中有肾脏病患者7例,其中3例死于尿毒症,先证者表现为进行性血肌酐升高,尿蛋白及尿红细胞均阴性,诊断为遗传性间质性肾炎(慢性肾脏病4～5期),目前已行肾移植替代治疗。基因检测显示先证者存在UMOD基因杂合突变(NM_003361:exon3:c.263G>T:p.G88V),通过软件Polyphen2、SIFT、Mutation Taster、CADD及Dann评分进行预测评估,均提示为致病突变,且4例存活患病家系成员均存在此UMOD基因突变。结论:ADTKD-UMOD以进行性肾功能下降、不伴或伴有轻度蛋白尿、血尿及家族聚集为主要表现,其诊断主要依赖于基因检测进行分型,肾脏替代治疗预后较好。

常染色体显性遗传性低钙血症1型家系的临床特征及致病分子机制

目的 总结一个常染色体显性遗传性低钙血症1型(autosomal dominant hypocalcemia type 1,ADH1)家系的临床特征,分析其致病分子机制。方法 回顾性收集一个ADH1家系的初诊及随诊资料,采集先证者及其母亲的外周血白细胞提取DNA,进行CASR基因Sanger测序,并进行生物信息学分析。结果 先证者及其母亲均为出生后短期起病,以手足搐搦为首发症状,血钙最低分别为1.69和1.49 mmol/L,全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)分别为小于3和18.9 pg/mL,伴高磷血症,治疗过程中血镁最低0.64和0.56 mmol/L,给予钙剂和维生素D治疗后多次出现尿钙升高,分别在起病后的5年和30年被诊断为甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism,HP)。基因检测发现存在CASR基因c.2299G>C(p.Glu767Gln)杂合错义变异,已有文献报道并经体外实验验证为激活性变异。结论 对于起病年龄早且治疗期间易出现尿钙升高的HP患者,及时行CASR基因筛查有助于尽早将ADH1从HP患者中筛出。ADH1患者应将血钙控制在正常低值或低于正常值,避免出现高钙尿症和肾脏并发症。

先天性肝纤维化合并常染色体显性遗传性多囊肾病家系分析

患者,女性,40岁,因“反复乏力、纳差3年余”于2019年入院,既往有多囊肾病史7年,患者3年前无明显诱因下反复出现乏力、纳差,在当地医院发现血小板降低并诊断为原因不明肝硬化。配偶健康,否认家族近亲婚育史。患者父亲36岁时因肝癌去世;哥哥17岁时因肝硬化上消化道出血去世,有多囊肾病史;双胞胎妹妹36岁时发现不明原因肝硬化失代偿期且有多囊肾、多囊肝病史,患者儿子有多囊肾病史。