先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病

目的:分析1例TGM1基因变异引起的先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病(ARCI)临床表现和基因型。方法:对患儿进行TGM1基因测序。应用Sanger测序法对可疑致病位点进行家系验证。结果:羊水检测示TGM1基因c.968G>A和c.871G>A复合杂合变异,分别遗传自无表型的父亲及母亲。患儿出生时皮肤潮红呈火棉胶样改变,经保湿和润肤等治疗皮损改善。结论:TGM1基因c.968G>A和c.871G>A复合杂合变异可能是患儿的致病原因。

常染色体隐性遗传念珠状发1例及DSG4基因突变分析

目的:对常染色体隐性遗传念珠状发1例患儿及其父母进行桥粒芯糖蛋白(DSG)4基因突变分析。方法:提取患儿、患儿父母的DNA样本,采用二代皮肤靶向测序包检测患儿的突变基因,对发现的突变位点应用Sanger测序对患儿及其父母进行验证。结果:基因测序显示患儿DSG4基因存在2~16号外显子杂合缺失,并且DSG4基因内含子15存在1个杂合变异c.2355+1G>A;患儿父亲DSG4基因2~16号外显子杂合缺失突变;患儿母亲携带DSG4基因c.2355+1G>A杂合突变;100例健康人对照DSG4基因均未发现上述位点突变。结合患儿临床特征及基因检测结果,最终诊断为常染色体隐性遗传念珠状发。结论:本研究进一步证实了常染色体隐性遗传念珠状发的临床特征和DSG4基因变异,丰富了该病的遗传和临床数据。

胚胎植入前遗传学检测在阻断常染色体隐性多囊肾病家系多囊肾/多囊肝病变1基因新突变遗传的应用

目的探讨基于二代测序(NGS)技术的单核苷酸多态性(SNP)连锁分析在常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)家系胚胎植入前遗传学检测(PGT)中的应用价值。方法选取1个ARPKD家系,女方孕期产检发现胎儿有多囊肾行引产,胎儿基因检测为多囊肾/多囊肝病变1基因(PKHD1)复合杂合突变c.10444C>T(父源)和c.4303del(母源),其中c.4303del突变为首次报道。采用多重聚合酶链反应(PCR)和NGS在突变位点两侧2M区域内选择335个信息丰富、紧密连锁的SNP位点作为遗传连锁标记,构建夫妇双方携带基因突变的SNP风险单体型。体外受精后行囊胚培养。对活检获得的滋养层细胞进行全基因组扩增(WGA)后,采用Sanger测序直接检测PKHD1基因突变,采用基于NGS的SNP连锁分析鉴别携带突变的染色体,同时进行拷贝数变异(CNV)分析以进行低深度的染色体非整倍性筛查。结果6个活检囊胚中有4个为未携带突变的整倍体,有1个携带杂合突变的嵌合体,1个测序数据波动大,无法判断。选择其中1枚未检测到突变的优质整倍体胚胎进行冻融胚胎移植(FET),足月分娩一健康婴儿。结论应用基于NGS的SNP连锁分析进行PGT具有高效稳定的特点,可有效阻断ARPKD在家系中的垂直传递,同时可避免因妊娠非整倍体胚胎而导致的流产问题。该研究也是首次针对PKHD1基因c.4303del突变的PGT报道。

常染色体隐性遗传性多囊肾1例

患儿,女,5岁,因黑便1次、呕血1次入院。入院后胃镜提示食管胃底静脉曲张,腹部CT扫描、磁共振成像及彩色超声检查提示肝硬化、肝内胆管扩张、双肾增大,基因检测发现患儿PKHD1基因存在复合杂合突变:c.2264C>T(p.Pro755Leu)、c.1886T>C(p.Val629Ala)。c.2264C>T(p.Pro755Leu)为致病变异,已有该变异的相关报道;c.1886T>C(p.Val629Ala)为新发突变,Mutation Taster和PolyPhen2预测其有致病可能。该患儿确诊为常染色体隐性遗传性多囊肾。对于无明显诱因的消化道出血,同时存在肝脏疾病或肾脏疾病的儿童应注意常染色体隐性遗传性多囊肾的可能,必要时行基因检测明确诊断。

常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调一例并文献复习

目的探讨常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调(autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix Saguenay,ARSACS)患者的临床、影像、病理及遗传学特点。方法选取2019年12月23日解放军总医院第六医学中心神经内科患者1例,回顾分析患者的临床、影像、腓肠神经活检病理及基因突变特点,并复习既往文献。结果本例患者男,21岁,2岁起病,首次发作表现为双下肢力弱及不耐受疲劳,11岁出现共济失调步态,17岁出现剪刀步态。主要临床表现为典型小脑共济失调、痉挛性截瘫和周围神经病“三联征”,头颅MRI示脑桥基底部和被盖部T2WI轴位横向条带状短T2信号,呈“4行2列”排列;脑桥小脑脚增粗,小脑上蚓部萎缩。神经电生理示运动神经潜伏期延长及波幅减低、传导速度减慢,感觉神经传导未检出确切波形。双侧胫骨前肌呈神经源性损害。腓肠神经活检病理示神经束内大、小有髓神经纤维密度中度减少,及散在分布的轴索变性及薄髓纤维。患者ARSACS基因存在p.D968Vfs*13和p.D1903Yfs*31的2处移码突变,分别来自患者父亲和母亲。既往文献未发现该突变报道,考虑为新发突变。结论ARSACS患者临床表现为典型“三联征”,头颅影像学表现为脑桥轴位T2WI呈“4行2列”排列的横向条带状短T2信号,腓肠神经活检呈慢性活动性轴索变性及髓鞘脱失,ARSACS基因新发突变。

常染色体隐性遗传Weill-Marchesan综合征1例

患者,男,17岁,汉族,因在当地医院体检发现双眼眼压升高,于2021年2月23日至重庆爱尔眼科医院就诊。既往史:患者双眼近视6年,且度数进行性加深;余全身各系统无特殊病史。否认家族中有类似疾病及其他遗传性疾病史;父母系近亲结婚(表兄妹)。

常染色体隐性遗传性少毛症7型1例并文献复习

目的 报告常染色体隐性遗传性少毛症7型1例,探讨该家系LIPH基因突变情况。方法 收集患者临床资料,采集患者及其父母外周血,提取基因组DNA,采用高通量测序法检测全部基因编码区域的各外显子序列突变情况,确定基因突变位点,对突变基因进行PCR-Sanger测序验证和生物信息学分析。结果 患者存在LIPH基因2号外显子c.409C>T(p.Gln137^(*))和6号外显子c.742C>A(p.His248Asn)复合杂合突变,2个突变分别来自患者父母,其中c.409C>T(p.Gln137^(*))既往未见报道。生物信息学分析示:对比多物种LIPH基因编码的第137位谷氨酰胺和第248位组氨酸均属于高度保守的序列,2个位点突变后的蛋白结构与野生型蛋白存在差异,ACMG指南评级2个突变为疑似致病变异。结论 LIPH基因2号外显子c.409C>T(p.Gln137^(*))和6号外显子c.742C>A(p.His248Asn)复合杂合突变是本例常染色体隐性遗传性少毛症7型的致病原因。

常染色体隐性遗传性羊毛状发伴少毛症两家系基因突变分析

目的:检测常染色体隐性遗传性羊毛状发伴少毛患者家系的致病基因。方法:收集2例中国汉族常染色体隐性遗传性羊毛状发伴少毛家系患者及其父母外周血标本,应用二代皮肤靶向测序包检测血样中DNA的基因突变,Sanger测序进行家系验证,Minigene验证剪切突变致病性。结果:先证者1的LIPH基因检测到c.742C>A(p.His248Asn)和c.982+12A>G的复合杂合突变。先证者2的LIPH基因检测到c.629-1_629delinsTT和c.686delAinsGTAGAACCCAACCTGGCT的复合杂合突变。一代测序验证显示复合杂合突变分别来自母亲和父亲。LIPH c.982+12A>G和c.629-1_629delinsTT尚未报道过,Minigene验证发现,剪切突变c.982+12A>G会导致内含子滞留;剪切突变c.629-1_629delinsTT会导致外显子跳跃和外显子缺失。结论:本文报道了LIPH的两个新剪切突变,通过家系验证和Minigene验证了剪切突变的致病性,丰富了LIPH导致常染色体隐性羊毛状发伴少毛的突变谱。

常染色体隐性遗传Best病1例

患儿13岁,因“双眼视力下降1周余,左眼重”就诊。患者曾于外院诊断为“双眼脉络膜视网膜炎?”,予口服糖皮质激素治疗,未遵医嘱。初诊查体:右眼最佳矫正视力0.8,左眼最佳矫正视力0.03,双眼眼前节未见明显异常,双眼玻璃体清,未见炎性细胞。眼底可见双眼后极部黄白色环形病灶及颞下方类圆形病灶。光学相干层析成像(OCT)及光学相干血管成像(OCTA)检查提示:双眼黄斑囊样水肿,黄斑中心凹下可见大量视网膜下液,左眼黄斑中心凹上方视网膜色素上皮层(RPE)局灶隆起,可见部分血流信号。初步诊断为“双眼非血管源性黄斑水肿,左眼脉络膜新生血管(CNV)”。为查找病因行全身检查,未发现弓形虫病、感染、自身免疫系统等指标异常。为治疗左眼CNV,给予患者左眼玻璃体腔注射雷珠单抗及左眼黄斑区微脉冲激光治疗,但无明显疗效。由于患者的广角像显示视网膜后极部多灶性、斑点状黄白色沉积物;自发荧光(FAF)表现为斑片状强荧光和弱荧光区;OCT可见囊样水肿、视网膜下液,脱离的神经上皮层下方观察到光感受器外节被拉长(钟乳石样改变),以上特征符合常染色体隐性遗传的Best病(ARB),后行基因检查确诊为该病。目前ARB尚无明确疗法,以对症治疗为主。给予该患者布林佐胺滴眼液和口服碳酸酐酶抑制剂治疗,可见囊样水肿部分吸收。讨论体会:ARB目前主要以国外研究报道为主,对于该类患者,应仔细询问病史,结合影像学特征和基因检测对于诊疗十分重要。

2例围生期型常染色体隐性多囊肾病家系的PKHD1基因变异分析

目的对2例常染色体隐性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)家系进行基因变异分析,明确致病原因,为ARPKD的早期诊断、治疗、遗传咨询及产前诊断提供理论依据。方法收集2例胎儿引产组织及父母外周血进行全外显子测序分析,结合Sanger测序进行家系分析及位点验证。结果全外显子组测序及Sanger测序提示家系1胎儿PKHD1基因存在c.3436C>T(p.Q1146X)和c.1981A>C(p.T661P)复合杂合变异;家系2曾生育1例ARPKD患儿,1岁时死于心力衰竭,本例胎儿PKHD1基因存在c.9719G>A(p.R3240Q),c.10057C>T(p.L3353F)和c.7237C>T(p.R2413C)复合杂合变异。结论两个家系均为PKHD1基因变异导致的围生期型ARPKD,共发现5个基因变异位点,其中2个为新发变异位点,c.10057C>T和c.1981A>C均为错义变异。鉴于ARPKD基因型和表型的复杂性,及早进行家系的遗传咨询将有助于基因诊断和早期产前诊断。

先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病基因与表型研究进展

先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病(ARCI)和多种基因变异相关,这些基因的表达下降或功能缺失与ARCI患者表皮鳞屑增多、屏障功能受损和皮肤失水量增多相关。不同基因变异患者的临床表型不同,病情的轻重程度也有差异。本文就ARCI相关基因变异,结合其临床表型及病理,对ARCI研究的最新进展进行综述。

常染色体隐性遗传性蛋白C缺乏症的研究进展

常染色体隐性遗传性蛋白C缺乏症是一种罕见的遗传性血栓性疾病,其以婴儿早期的暴发性紫癜、弥散性血管内凝血和血栓栓塞为突出表现,病情较为凶险。研究表明,该疾病由蛋白C基因纯合或复合杂合变异导致蛋白C活性低下或缺乏引起,人蛋白C浓缩物、新鲜冰冻血浆联合抗凝药物及肝移植对其有较为明确的治疗效果。本文从该疾病的临床表现、基因型、发病机制、临床诊断和治疗等方面对其研究进展进行综述,以提高临床儿科医生对此类疾病的认知。

常染色体隐性遗传性多囊肾病的研究进展

常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD),发病率较低,多发于新生儿期和婴儿期,其致病基因为多囊肾/多囊肝病变1基因(PKHD1)。ARPKD的发病机制目前尚不十分清楚,治疗原则主要是控制并发症,延缓疾病的进展。文章综述近年来国内外ARPKD发病机制和治疗的新进展。

常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的临床与影像学特点(附1家系报告)

目的研究常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CARASIL)的临床与影像学特点。方法对1例中国蒙古族CARASIL患者的临床资料进行回顾性分析,并对其家系成员进行调查。结果先证者父母为近亲表兄妹结婚,其兄是CARASIL患者,2例CARASIL患者发病年龄为25岁、23岁,临床表现为脑卒中样发作,进展性运动障碍和痴呆,疒间性发作,均有秃发、眼底动脉硬化等;无常见脑卒中危险因素。头颅MRI示双侧大脑广泛白质病变,伴多发梗死灶,可见双颞极OSullivan征。颈椎MRI示多处椎间盘突出及显著退行性变。结论CARASIL的临床特点为青年发病的脑卒中、脑动脉硬化症,伴脱发、颈椎、腰椎病。MRI显示多发性脑梗死、脑白质病变和椎间盘退行性变。

常染色体隐性遗传性鱼鳞病致病基因研究进展

常染色体隐性遗传性鱼鳞病(autosomal recessive congenital ichthyosis,ARCI)是一种罕见的以表皮分化异常、角化过度为特点的角化性皮肤病,可分为3种亚型:丑角样鱼鳞病、先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病及板层状鱼鳞病。ARCI具有高度的遗传异质性,迄今已经发现了15个致病基因,该文就已发现的致病基因进行综述。

常染色体隐性遗传的类Duchenne肌营养不良临床特征及其发生比率的估计值分析

目的 :探讨常染色体隐性遗传的类杜氏肌营养不良 (类 DMD)临床特点及其在杜氏肌营养不良症(DMD)中的比例。方法 :研究 8个家系中 9例女性类 DMD的临床表现、家族史及血清肌酸激酶水平 ,并估计常染色体隐性遗传的类 DMD在 DMD中的比例。结果 :常染色体隐性遗传的类 DMD患者独立行走的平均时间为 (1.47± 1.0 0 )岁 ,症状出现的平均时间为 (8.11± 4.32 )岁 ,血清肌酸激酶平均水平为 (2 785 .10± 15 0 0 .2 9) U/ L,这种常染色体隐性遗传型类 DMD占 DMD的 9.4%。结论 :常染色体隐性遗传的类 DMD与 DMD在临床上无法区别 ,部分被认为是性连锁隐性遗传的 DMD,实际上是常染色体隐性遗传的类

基于二代测序技术的常染色体隐性遗传性多囊肾病家系胚胎植入前遗传学分析

目的探讨二代测序(NGS)技术在常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)家系胚胎植入前遗传学检测(PGT)中的应用价值。方法选取1个ARPKD家系,采用Sanger测序调查家系成员多囊肾/多囊肝病变1(PKHD1)基因突变情况。以PKHD1基因编码区为目标区域,在基因上下游2 M区域内选择120个高密度紧密连锁的单核苷酸多态性(SNP)位点作为遗传连锁标记,采用多重聚合酶链反应(PCR)和NGS选择有效SNP位点构建家系成员的SNP单倍型,确定夫妇双方携带基因突变的风险染色体。对活检获得的滋养层细胞进行全基因组扩增,采用NGS对胚胎的PKHD1基因突变位点进行直接测序,构建胚胎SNP单倍型进行连锁分析。采用Sanger测序验证胚胎PKHD1基因突变位点NGS结果。对正常和携带杂合突变的胚胎进行低深度的染色体非整倍性筛查。结果家系成员中,父亲携带PKHD1基因c.5935G>A,为杂合子;母亲携带PKHD1基因c.10058T>G,为杂合子;先证者携带PKHD1基因c.5935G>A和c.10058T>G双重杂合突变。用于活检的5个胚胎中有2个未检测到突变,有3个携带杂合突变。低深度的染色体非整倍性筛查显示5个胚胎中3个为整倍体,2个为非整倍体。选择未检测到突变且发育良好的整倍体胚胎植入母体子宫后,足月分娩一健康婴儿。结论应用NGS对ARPKD家系进行PGT,可阻断此单基因病在该家系中的再发风险,同时还可避免选择非整倍体胚胎而导致的流产问题。

常染色体隐性遗传性多囊肾病-Ⅰ型猝死1例

常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)，以往多称为婴儿型多囊肾病(infantile polycystic kidney disease，IPKD)，是一种少见的肾脏和肝内胆管的遗传性畸形综合征[1]。……

常染色体隐性遗传多囊肾病PKHD1基因检测

目的对1例引产的常染色体隐性遗传性多囊肾病胎儿的多囊肾/多囊肝病变1基因(PKHD1)进行基因突变鉴定和结果分析。方法采集引产胎儿及其父母外周静脉血,分别提取基因组DNA,应用PCR扩增、DNA直接测序等技术手段对该胎儿及其父母进行PKHD1基因突变分析。结果 胎儿PKHD1基因出现几种序列变异:PKHD1基因第7号内含子发生ISV7+51G>T变异;第17号外显子发生c.1587T>C(P.N529N)变异;第32号外显子发生c.3785C>T(P.A1262V)变异,导致编码PKHD1蛋白多肽链第1262号氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸。结论 PKHD1基因序列变异可能是常染色体隐性遗传性多囊肾病的病因,PKHD1基因检测可作为产前筛查的有效诊断手段。