高变异药物生物等效性评价的几种解决方法初探

实现生物等效是仿制药一致性评价工作中的重要结论性评判标准,近年来得到国家食品药品监督管理总局药品审评中心高度重视。然而,由于通常需要更大的样本量或更多的试验周期,高变异药物(HVD)生物等效性评价仍有难度,尤其是试验设计和统计方法存在较多争论,困扰着众多医药工作者。为此,本文将针对这些争论焦点问题,分析总结几种目前国际上基于节省样本量和试验周期数的对高(或超高)变异药物生物等效性的评价技术和方法,旨在为降低我国HVD的仿制风险提供借鉴与参考。

强子物理学的平均质量效应与氵弥散方程(S=4～1800GeV)(英文)

相对氵弥散度的普适表达式可写为αＮ＝αａｂｅｘｐ［２Ｃａｂ／〈Ｎ〉］１／αＮ＝Ｄ２Ｎ／〈Ｎ〉２．具重整化群算子的氵弥散方程依赖于能量．对于单个强子发射源，ＫＮＯ标度仍被平均质量〈ｍＢ〉所破坏，〈ｍＢ〉是跑动耦合常数αｓ的函数（ＱＣＤ）．由于存在〈（Ｎｉ（Ｎｊ）〉关联，因此只存在π介子与Ｋ介子的平均标度分布（ａＮπ／〈Ｎπ〉）νＫν（ａＮπ／〈Ｎπ〉）与（ａＮＫ／〈ＮＫ〉）νＫν（ａＮＫ／〈ＮＫ〉）．

强子物理中动量的(aQ)~νK_ν(aQ)标度分布(英文)

对固定的Ｎ在紫外固定点（β（ｇ※Ｒ）＝０），γＢ（ｇ※Ｒ）＝－０．０４５±０．０１２（－３γＢ＝αｓ，ＱＣＤ），单个发射源之内，陶标度（ａＱ⊥）νＫν（ａＱ⊥）分布成立（Ｓ＝２～１８００ＧｅＶ），这是强相互作用的非线性关联〈ｐ⊥（Ｎ）〉Ｎ／〈Ｎ〉，〈ｐ⊥（Ｍｉ）〉Ｍｉ／〈Ｍ〉与〈Ｎ（ｐ⊥）〉ｐ⊥／〈ｐ⊥〉存在的缘故．实验上适当迭代地截除动量可得枚举平均标度动量分布．Ｊ源作为整体而运动，质心系中的的罗仑兹因子为γＪ．

盐酸帕罗西汀肠溶缓释片在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的 评价空腹和餐后口服2种盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的生物等效性,以及评估两制剂的安全性。方法 空腹和餐后分别采用随机、开放、两制剂、四周期/三周期、双序列/三序列、完全重复/部分重复(仅重复参比制剂)的平均生物等效性试验设计。空腹和餐后分别入组46例和36例健康受试者,随机交叉单次口服盐酸帕罗西汀肠溶缓释片受试制剂和参比制剂25 mg,用LC-MS/MS法测定血浆中帕罗西汀的浓度。使用SAS V9.4软件进行药代动力学分析、生物等效性评价和安全性统计分析。通过参比制剂标度的平均生物等效性(RSABE)的方法来评价两种制剂的生物等效性。结果 空腹组受试制剂和参比制剂帕罗西汀的主要药代动力学参数C_(max)分别为(6.10±5.34)和(5.11±4.91)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(178.46±228.48)和(155.52±228.22)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(193.95±284.85)和(174.57±315.52)ng·h·mL^(-1),t_(1/2)分别为(15.54±5.96)和(15.73±6.66)h。餐后组受试制剂和参比制剂帕罗西汀C_(max)分别为(7.38±7.56)和(6.00±4.93)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(207.73±251.73)和(166.59±173.34)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(219.95±279.84)和(176.75±199.82)ng·h·mL^(-1),t_(1/2)分别为(15.04±4.11)和(14.63±3.94)h。在空腹和餐后条件下,参比制剂帕罗西汀的PK参数C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的个体内变异系数均大于30%,故空腹和餐后均采用RSABE方法进行生物等效性评价。空腹状态下,受试制剂和参比制剂C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的95%置信区间上限值均小于0,几何均值比的点估计值分别为119.32%,122.59%和122.27%。餐后状态下,受试制剂和参比制剂C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的95%置信区间上限值均小于0,几何均值比的点估计值分别为113.05%,119.14%和118.88%。空腹组和餐后组的不良事件发生率分别为37.78%和48.57%,研究过程中无严重不良事件发生。结论 在空腹和餐后状态下,盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的受试制剂与参比制剂具有生物等效性,且安全性良好。

硫酸氨基葡萄糖胶囊在中国健康人体内的生物等效性试验

目的:评价空腹单剂量口服硫酸氨基葡萄糖胶囊受试制剂与参比制剂在中国健康人体中的生物等效性。方法:本研究采用随机、开放、单剂量、三周期、部分重复、三交叉试验设计,共入组健康男性和女性30例,单剂量空腹口服受试制剂和参比制剂硫酸氨基葡萄糖胶囊0.25 g。采用LC-MS/MS测定给药后血浆氨基葡萄糖药物浓度。使用WinNonlin 6.3软件计算非房室模型药动学(PK)参数,采用参比制剂标度的平均生物等效性(RSABE)方法,使用SAS企业版7.1版软件进行等效性评价。结果:经基线校正后的受试制剂和参比制剂中氨基葡萄糖Cmax分别为(585.0±282.2)和(641.0±293.6) ng·mL^(-1),Tmax分别为1.5 h(0.5,5.0 h)和1.5 h(0.5,5.0 h),t1/2分别为(1.8±1.4)和(1.5±0.5) h,AUC0~t分别为(2 089.2±749.5)和(2 298.2±928.4) ng·h·mL^(-1),AUC0~∞分别为(2 095.3±749.7)和(2 303.1±929.0) ng·h·mL^(-1)。受试制剂和参比制剂的AUC0~t,AUC0~∞和Cmax的几何均数比值(受试制剂/参比制剂)的90%置信区间介于拓宽的等效范围74.9%~133.6%和70.1%~142.7%,同时介于未拓宽的等效范围80.0%~125.0%。结论:硫酸氨基葡萄糖胶囊受试制剂与参比制剂在空腹服用的情况下生物等效。