N端6-甲基辛酰基化修饰对小肽KTKKKFLKKT结构的影响

得到生物活性肽的三维结构,有助于预测和理解其功能机理.研究发现对小肽KT-KKKFLKKT的N端进行6-甲基辛酰基化修饰后,其细胞毒性增强.用nnPredict服务器预测,发现该小肽具有α螺旋二级结构序列特征.为研究此修饰造成该小肽细胞毒性增强的分子机理,用AM-BER软件对该小肽进行全原子折叠模拟,发现其最低能量结构确实形成右手α螺旋,再对该结构的N端进行6-甲基辛酰基化修饰后,以分子动力学模拟计算,发现6-甲基辛酸可通过与氨基酸侧链间的疏水作用破坏小肽最低能量结构的α螺旋,增强了该小肽疏水相互作用,这可能是此修饰造成该小肽细胞毒性增强的原因所在,这为指导实验研究其细胞毒性分子机理和进一步修饰设计奠定了基础.

基于丁酸钠的新型HDAC4抑制剂的设计与模拟

组蛋白的乙酰化水平异常与多种癌症相关。研究表明,与组蛋白乙酰化水平调控相关的组蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)在鼻咽癌、胃癌、直肠癌等癌症患者体内的表达明显高于正常水平。本研究以对HDAC4具有一定活性的丁酸钠(Sodium Butyrate,NaBu)为结构基础,采用基于片段的药物设计方法(Fragment-based drug design,FBDD)设计出五个小分子化合物SBD1、SBD2、SBD3、SBD4和SBD5,进而综合利用分子对接、分子动力学模拟以及ADMET预测等分子模拟方法对这些化合物与HDAC4的作用模式进行了探索。结合自由能结果显示在丁酸钠的结构基础上适当延长linker并在尾部引入芳香环,可以有效增强此类抑制剂与HDAC4的结合强度。通过能量分解和氢键分析考察了新抑制剂与HDAC4之间的关键相互作用。此外,通过ADMET预测,所有新设计的丁酸钠衍生物均具有良好的类药性和药代动力学特性,可以作为潜在的HDAC4抑制剂。研究结论可以为新型HDAC4抑制剂的设计提供理论基础。

蛋白质相互作用界面中磷酸酪氨酸质子化状态的判定研究

蛋白质相互作用界面上磷酸酪氨酸的质子化状态对蛋白质相互作用具有重要影响,在进行相关结构的计算研究时,必须对其进行准确判定.采用AMBER/parm99力场和广义波恩(GBobc)隐式水模型,以SHC1(src homology2domain-containing transforming proteinC1)的SH2(Src homology2)结构域与磷酸化激活的T细胞受体CD247链的相互作用核磁结构为例,首次以热力学积分方法对相互作用界面上磷酸酪氨酸的质子化状态进行判定研究,结果显示该方法计算精确,判定结果与实验结果一致.表明该方法不仅为涉及磷酸酪氨酸的蛋白质相互作用的计算结构研究奠定了基础,在其它具有可电离基团的氨基酸的质子化状态判定中也将具有潜在的推广应用价值.

小分子核糖原合成酶激酶3β/程序性死亡配体1双靶点抑制剂的虚拟筛选

目的筛选核糖原合成酶激酶3β(GSK3β)/程序性死亡配体1(PD-L1)双靶点抑制剂,并预测其活性。方法采用药效团模型和分子对接方法筛选ChemDiv数据库,得到排序靠前的化合物,并通过定量构效关系(QSAR)模型预测其活性。结果得到了4个化合物,其药效团Fit value以及分子对接打分均接近或高于各自的阳性对照化合物,QSAR模型预测表明:两者对GSK3β/PD-L1的潜在抑制效力较为均衡。结论获得了4个具有全新骨架结构的化合物,为开发GSK3β/PD-L1双靶点抑制剂提供了先导化合物。

计算机辅助药物设计筛选鞘氨醇激酶1型抑制剂

目的寻找和发现具有新骨架的鞘氨醇激酶1型(SphK1)抑制剂,并预测其活性。方法采用药效团模型和分子对接虚拟筛选ChemDiv数据库,得到排序靠前的化合物,并通过定量构效关系(QSAR)模型预测其活性。结果得到6个化合物,其Fit value值和分子对接打分均接近或高于阳性对照化合物;QSAR模型预测其对SphK1具有潜在抑制效力。结论获得6个具有新骨架结构的小分子抑制剂,为开发靶向SphK1的小分子抑制剂具有重要意义。