抗艾滋病新药——度鲁特韦(dolutegravir)

度鲁特韦(dolutegravir,DTG)是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制药(INSTI),与其他抗逆转录病毒药联用治疗HIV-1感染。临床前研究结果显示其毒性小,没有基因毒性和致癌毒性,在大于临床剂量27倍时没有出现明显的生育毒性和致畸毒性。临床研究显示DTG对初次治疗的HIV感染者、当前疗法治疗失败但未使用整合酶抑制药治疗的患者的治疗效果均优于对照药;对抗病毒治疗失败、且对雷特格韦(raltegravir)和(或)埃替格韦(elvitegravir)耐药的成人患者也显示出良好的疗效。体内外试验研究均显示较强的抗HIV-1病毒活性,安全性及耐受性良好。现将其药效学、安全性、药动学及临床研究等作一综述,为临床应用提供参考。

度鲁特韦的合成工艺优化研究

以4-甲氧基乙酰乙酸甲酯为原料,经过六步反应合成了度鲁特韦关键中间体6,总体收率为18. 7%。六步反应中,仅仅在第四步和第六步通过洗涤滤饼的简单操作纯化了目标产物,其余步骤均采用粗产品进行下一步投料,极大地简化操作。通过对中间物7以及度鲁特韦终产物进行了重结晶纯化操作,提高了度鲁特韦原料药的纯度。

度鲁特韦的合成工艺改进

以4-氯乙酰乙酸甲酯和甲醇钠为原料制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯,再与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合,与氨基乙醛缩二甲醇加成、草酸二甲酯环合、氢氧化锂选择性水解得到重要的吡啶酮中间体,然后在酸性条件下脱保护基与(R)-3-氨基-1-丁醇环化,与2,4-二氟苄胺酰胺化,最后经氯化镁脱甲基得到度鲁特韦,目标产物结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR以及MS表征。与文献报道的以麦芽酚或4-甲氧基乙酰乙酸甲酯为起始原料合成路线相比,采用“一锅法”合成中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸,该合成方法原料易得,减少分离纯化步骤,具有效率高、成本低、绿色环保等优点。

度鲁特韦合成路线图解

度鲁特韦是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶抑制药,适用与其他抗逆转录病毒药联用治疗12岁以上和体重至少40kg儿童的HIV-1感染。本文综述了度鲁特韦及其中间体的合成,以期为度鲁特韦及其中间体的合成开发及工业生产提供参考依据。

度鲁特韦关键中间体的合成及分子蒸馏提纯工艺

4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗HIV新药度鲁特韦的关键中间体。本文以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇为起始原料,氢化钠和甲醇钾作为混合碱,合成4-甲氧基乙酰乙酸甲酯,通过分子蒸馏法对其进行提纯获得纯品,总收率88%,纯度99. 7%,其结构经~1H NMR和^(13)C NMR确证。并对分子蒸馏工艺条件进行了优化。

UPLC法测定度鲁特韦有关物质含量

目的:建立测定度鲁特韦原料药有关物质含量的超高效液相色谱方法。方法:色谱柱为Waters BEH C 18(2.1 mm×150 mm×1.7μm),流动相:10 mmol·L-1甲酸铵溶液(pH=2.5)为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱:0~15 min,流动相B 20%~80%,柱温30℃,流速0.28 mL·min-1,进样量1.0μL,检测波长246 nm。结果:度鲁特韦与各杂质之间的分离度均>1.5;杂质A~D的检测限和定量限分别为8 ng·mL-1和25 ng·mL-1;度鲁特韦浓度和杂质A~D浓度在相应浓度范围内与峰面积线性关系良好,相关系数r均>0.998;杂质A~D加样回收率均在80.0%~120.0%之间,RSD<5.0%(n=9),度鲁特韦含量准确度结果在99.0%~101.0%范围内,RSD<0.2%(n=9),3批原料药含量结果分别为99.79%,99.77%,100.03%,杂质A分别为0.10%,0.10%,0.11%,杂质B、C均未检出,未知单杂均小于0.05%,总杂分别为0.15%,0.13%,0.14%。结论:本研究建立的UPLC法,专属性强,重复性好,灵敏度和准确度高,可作为度鲁特韦原料药有关物质和含量的控制方法。

高效液相色谱法测定度鲁特韦的手性杂质

目的建立高效液相色谱法测定度鲁特韦的手性杂质。方法色谱柱为DAICEL OJ-RH(150 mm×4.6 mm,5.0 μm),0.2%磷酸水溶液为流动相A,甲醇为流动相B,乙腈为流动相C,梯度洗脱,柱温40℃,流速0.4 mL·min-1,进样量10 μL,检测波长254 nm。结果度鲁特韦与各手性杂质之间的分离度均>1.5;手性杂质A~C的检测限和定量限分别在25~30 ng·mL-1和83~100 ng·mL-1;度鲁特韦和手性杂质A~C在相应质量浓度范围内与峰面积线性关系良好,r均>0.999;手性杂质A~C平均加样回收率均在81.38%~100.7%,RSD<5.0%。1批制剂手性纯度100.0%;3批原料药手性纯度结果均为99.98%,手性杂质A、B均未检出,手性杂质C均为0.02%。结论该方法专属性强,重复性好,准确度高,可作为度鲁特韦手性杂质的控制方法。

抗艾滋病药物度鲁特韦的全球专利技术布局分析

度鲁特韦是目前最热门的抗艾滋病药物,为整合酶抑制剂,于2013年8月被FDA批准上市,可明显改善患者病情,目前尚未进入中国市场。详细了解该药的专利申报趋势,并深入分析专利整体布局以及技术脉络,可为我国企业对该药的仿制、"me-too"类及"me-better"类创新药提供相关信息储备以及借鉴。

以度鲁特韦为基础药物的抗HIV-1体外药效学研究

本文以研究度鲁特韦(dolutegravir,DTG)为基础药物抗HIV-1体外药效学为目的,以野生HIV-1、核苷类逆转录酶抑制剂耐药HIV-1(HIV-1RT-D67N,K70R,T215F)及整合酶抑制剂耐药HIV-1(HIV-1IN-G140S,Q148H)重组病毒模型为代表,首先比较了整合酶抑制剂与非核苷类逆转录酶抑制剂作为基础药物联合用药的体外药效学;本研究还比较了度鲁特韦和雷特格韦(raltegravir,RAL)分别与两个核苷类逆转录酶抑制剂联合用药的体外药效学。结果显示,以整合酶抑制剂DTG为基础药物抑制野生HIV-1的药效优于非核苷类逆转录酶抑制剂,与RAL效果相当;以DTG为基础药物对核苷类逆转录酶抑制剂耐药病毒(HIV-1RT-D67N,K70R,T215F)的药效与依法韦伦(efavirenz,EFV)和奈韦拉平(nevirapine,NVP)相近;对整合酶抑制剂耐药病毒(HIV-1IN-G140S,Q148H)的药效优于RAL。本研究明确了DTG联合用药的体外药效学,研究结果为临床选择药物提供了实验数据。

度鲁特韦合成路线的研究进展

HIV整合酶是逆转录病毒复制所需必须酶,HIV整合酶抑制剂抑制逆转录病毒的复制过程,有效抑制HIV在体内复制,起到治疗作用。度鲁特韦是一种用于艾滋病治疗的HIV-1整合酶抑制剂。度鲁特韦的合成主要包括两种方案,一种是以麦芽酚为起始原料的合成方案,另一种是以取代乙酰乙酸酯类化合物为起始原料的合成方案。本文对文献报道的度鲁特韦的合成方法进行了归纳总结和讨论,旨在为度鲁特韦新的合成工艺的进一步改进提供参考。

4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成研究

4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗HIV/AIDS新药度鲁特韦的重要中间体。以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料,在氢化钠和甲醇钾的作用下发生取代反应,得到纯净的有机盐,然后在有机溶剂中加酸酸化、活性炭脱色,得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯,总收率达到93%。产品经过核磁氢谱和核磁碳谱表征。该路线能有效减少副产物。

(R)-3-氨基丁醇的合成研究

(R)-3-氨基丁醇(1)是合成抗HIV/AIDS新药度鲁特韦的重要中间体。以(R)-(+)-α-苯乙胺(2)和乙酰乙酸乙酯(3)为原料,经过缩合、烯胺还原、差向异构体分离、酯还原和脱保护,得到纯品(R)-3-氨基丁醇,总收率达到39.3%。产品经过核磁氢谱和核磁碳谱表征。该路线能有效减少副产物。

(R)-3-氨基丁醇合成技术新进展

光学活性的(R)-3-氨基丁醇是许多手性药物的关键中间体,在合成抗癌药、抗生素及抗艾滋病药物度鲁特韦等领域有广泛应用。文章从化学合成法和生物酶催化法两方面对(R)-3-氨基丁醇的最新合成技术进行了综述,重点介绍了生物酶催化法。文章评述了不同工艺的优缺点,并展望了未来的研究方向。

关于高级医药中间体R-3-氨基丁醇的制备分析

R-3-氨基丁醇作为抗HIV药物度鲁特韦(Dolutegravir)的关键中间体最关键的手性源原料,高手性纯度的R-3-氨基丁醇对产品的质量至关重要。本论文从多路线做法比较研究入手,做了工艺的更新优化和尝试及工厂放大的摸索,取得了较大的突破,最终走出了一条工业化制备高规格的R-3-氨基丁醇的新方法,该方法已进行吨位的工业化生产和市场销售。同时,该法起始原料便宜易得,工艺流程简单,操作简便,可以大大降低生产成本,适于规模化生产。总之,本论文通过对高级中间体R-3-氨基丁醇制备工艺的详细研究分析,旨在为该产品工业化生产提供技术支持。

(R)-3-氨基丁醇的合成研究进展

(R)-3-氨基丁醇是合成抗艾滋病整合酶抑制剂度鲁特韦的重要中间体,其品质的好坏以及价格的高低对于度鲁特韦的品质及生产成本有着很重要的影响。本文从化学拆分法、手性原料合成、化学诱导法、制备色谱法和生物酶法五个方面对合成(R)-3-氨基丁醇的方法进行了综述。

3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成工艺优化

目的制备3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸,并对其合成工艺进行优化。方法以麦芽酚为起始原料,经取代和加成反应制得3-(苯氧基)-2-(2-羟基-2-苯乙基)-4H-呋喃-4-酮,再经取代、消除、氧化制得3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。结果与结论反应总收率为77.90%,纯度为99.95%,该化合物的合成路线优化后具备操作简便、反应条件温和、原料易得等优点,更适合产业化。