嵌合型抗原受体T细胞在恶性黑色素瘤中应用进展

恶性黑素瘤细胞膜表达有多种生物标志物,可作为治疗靶点开发针对性的嵌合型抗原受体T细胞(CAR-T),CAR-T目前对恶性黑素瘤中GD2、HER2、CD70、Gp100、NYESO-1等靶点已表现出良好的疗效。本文旨在梳理恶性黑素瘤CAR-T靶点及临床进展,分析工程化T细胞的挑战与应对之策,以期CAR-T应用于恶性黑素瘤临床实践。

淋巴瘤患者行干细胞移植联合CD30嵌合抗原受体T细胞输注治疗的护理

目的 总结6例复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者进行自体干细胞移植联合抗CD30嵌合抗原受体T细胞输注治疗的护理经验。方法 对6例复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者,完善治疗前的护理评估,重点落实预处理毒性、细胞因子释放综合征以及植入综合征的护理,并将心理支持及健康教育纳入整个治疗过程。结果 6例患者均成功植入造血干细胞,外周血中检测到持续性CAR30转基因,其中5例完全缓解,1例部分缓解。5例出现细胞因子释放综合征,均为Ⅰ级,未观察到神经毒性。随访20.4(12.1,34.4)个月,患者均存活并保持其反应性。结论 自体干细胞移植联合抗CD30嵌合抗原受体T细胞输注治疗具有良好的耐受性和高度活性,护理在治疗各阶段以及毒副反应管理中发挥重要作用。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在晚期胃癌中的应用进展

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,当前我国胃癌就诊患者仍以进展期为主,晚期患者就诊时多已失去手术治疗的机会,而传统的放疗、化疗和靶向治疗效果并不理想。嵌合抗原受体(CAR)-T细胞(CAR-T)免疫疗法作为一种新的治疗手段,在血液系统恶性肿瘤中疗效显著,也为胃癌的免疫治疗开辟了新途径。然而,由于胃癌的异质性、肿瘤微环境免疫抑制、肿瘤靶抗原逃逸及脱靶毒性等问题,使得CAR-T免疫疗法在胃癌治疗中的应用存在挑战。本文综述了CAR的结构及CAR-T治疗原理、CAR-T治疗晚期胃癌的主要靶点及治疗现状,并探讨了CAR-T治疗胃癌面临的挑战,旨在为晚期胃癌的临床免疫治疗提供新思路。

开关型嵌合抗原受体T细胞的研究进展

近两年,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)在血液瘤治疗方面取得了巨大成就。但传统型CAR-T细胞治疗时伴随的不良反应如细胞因子风暴、脱靶效应及神经毒性,严重威胁患者生命安全。而且传统型CAR-T细胞胞外区为固定的某类单链抗体可变区(single-chain variable fragment,scFv),因此只能靶向一种固定的靶点,若肿瘤靶抗原突变或消失,CAR-T细胞也将失效。近年来,领域前沿涌现了一批开关型CAR-T(switchable CAR-T,sCAR-T)设计,用以解决上述问题。此类设计将传统的CAR-T细胞分解为CAR-T细胞和分子开关,使得CAR-T的激活完全依赖于分子开关,不仅拓展了CAR-T细胞的通用性,还可以通过开关控制CAR-T细胞生物学活性,从而降低传统型CAR-T细胞带来的不良反应。本文就现有报道的sCAR-T进行分类总结,目的是为更多的CAR-T设计及优化提供思路,为sCAR-T进入临床治疗奠定基础。

嵌合抗原受体T细胞治疗对心脏的影响

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗是一种通过体外基因工程改造自身T细胞,使其表达靶向癌细胞受体的肿瘤免疫治疗手段,但此方法具有心脏毒性。近期研究表明使用含有编码成纤维细胞激活蛋白受体的信使RNA的脂质纳米颗粒可在体内产生CAR-T细胞,这种细胞具有瞬时抗纤维化作用,为心肌纤维化的治疗迎来了突破性进展。该文介绍CAR-T细胞治疗相关心脏毒性的机制、临床表现、治疗现状和抗心肌纤维化作用,为预防、监测和治疗提供建议。

嵌合抗原受体T细胞的肿瘤杀伤作用

近年来,嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞免疫疗法在血液恶性肿瘤的治疗中取得了重要进展,但在实体瘤方面的应用并不理想。本文对CAR-T细胞的结构、杀伤功能进行了介绍,包括非经典免疫突触的形成、分泌细胞因子、分泌穿孔素和颗粒酶、Fas-FasL(factor associated suicide-Fas ligand)途径以及组成CAR结构成分的改变等杀伤肿瘤的主要机制,比较三种CAR细胞的特点,结合CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战,对CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗领域未来的研究方向进行了分析。

基于Donabedian三维质量理论构建嵌合抗原受体T细胞治疗恶性血液病护理质量评价指标体系的研究

目的构建嵌合抗原受体T细胞治疗恶性血液病患者护理质量评价指标体系,为临床系统且科学地管理护理工作及评价其护理质量提供可靠依据。方法以Donabedian三维质量理论模式为框架,通过文献法、访谈法及专家论证法制定评价指标体系初稿,采用Delphi专家函询法及层次分析法确定各指标及权重。结果两轮Delphi专家函询的有效回收率分别为96.15%和100%,专家权威系数为0.862和0.901,Kendall's和谐系数为0.345和0.201。最终确立一个包含3个一级指标、12个二级指标及54个三级指标的嵌合抗原受体T细胞治疗恶性血液病患者护理质量评价指标体系。结论基于多种研究方法构建的嵌合抗原受体T细胞治疗恶性血液病护理质量评价指标体系具有科学性及可靠性,能较为全面地衡量嵌合抗原受体T细胞治疗恶性血液病护理质量,为评价、改善其护理质量提供依据。

复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的二线治疗:自体造血干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞治疗?

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性淋巴瘤亚型。一线规范的治疗后,60%的患者可以实现治愈,但是仍有40%的患者复发或者难治,预后不佳。挽救性化疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)是化疗敏感患者的标准二线治疗方案。然而,伴随着新的治疗方式,如嵌合抗原受体T细胞疗法、双特异性抗体、靶向药物等的出现,标准二线治疗方案受到一定的挑战,尤其对于挽救性化疗不够敏感的患者。本文对目前复发难治DLBCL的二线治疗的安全性和疗效及适应证进行综述,以探讨复发难治DLBCL的最佳治疗选择。

C57BL/6J小鼠背景的CD19嵌合抗原受体T细胞的制备及优化

目的:探索C57BL/6J小鼠CD3^(+)T细胞体外刺激条件、最佳培养和感染时间,以期提高CD19嵌合抗原受体T细胞(m CD19 CAR-T)的感染效率。方法:将纯化的C57BL/6J小鼠CD3^(+)T细胞在包被CD3/CD28抗体(anti-CD3/CD28 coated)、包被CD3抗体+可溶性CD28抗体(anti-CD3 coated+soluble anti-CD28)和包被CD3抗体(anti-CD3 coated)3种不同条件下分别刺激12 h和24 h,后续培养24 h、48 h和72 h并记录细胞克隆数。在上述3种条件下分别刺激C57BL/6J小鼠CD3^(+)T细胞12、24和36 h,然后加入白介素(IL)-2(100 U/ml),镜下记录培养24 h、48 h和72 h的细胞克隆数;此条件下取刺激24 h的CD3^(+)T细胞,感染m CD19 CAR-T逆转录病毒,制备m CD19 CAR-T细胞,流式检测48 h时3组中GFP+CAR-T细胞的百分率。结果:利用获得BALB/c小鼠m CD19 CAR-T细胞的最优化条件,制备C57BL/6J小鼠的m CD19 CAR-T细胞感染效率仅5.23%;anti-CD3^(+)soluble anti-CD28 coated刺激C57BL/6J小鼠CD3^(+)T细胞24 h,终止刺激继续培养至48 h时细胞克隆数最高;在上述条件刺激24 h后加入IL-2培养48 h,anti-CD3^(+)soluble anti-CD28 coated组T细胞增殖克隆数量显著增加,且CAR-T细胞感染效率为17.63%±4.17%。结论:C57BL/6J小鼠来源T细胞制备CAR-T细胞的最佳条件与BABL/c小鼠不同;anti-CD3^(+)soluble anti-CD28 coated+IL-2刺激条件下诱导的T细胞感染逆转录病毒后可获得最高效率的m CD19 CAR-T细胞。

基于“壮火”理论辨治嵌合抗原受体T细胞治疗相关细胞因子释放综合征的经验

细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗引起的最常见的不良反应,往往以发热为突出表现。基于《黄帝内经》“壮火”理论,以发热为切入点,认为CAR-T治疗相关CRS的主要病机在于阳气亢极而阴相对不足,从而表现出燔灼炎热、食气伤阴的致病特点。中医辨治以调整阴阳、分期论治为治疗原则,解毒透邪兼以扶正固本,旨在恢复机体稳态以重新达到动态平衡,从而治疗CAR-T疗法引起的免疫毒性反应。

基于LCK募集和活化的嵌合抗原受体T细胞的结构优化及其功能研究

目的 通过对二代嵌合抗原受体(CAR)进行淋巴细胞特异蛋白酪氨酸激酶(LCK)结构改造,探讨能否增强二代CD137 CAR-T细胞的活化水平及杀伤肿瘤细胞效率,为制备新型二代CAR-T细胞奠定基础。方法 利用基因工程技术,构建靶向人表皮生长因子受体-2(HER2)的CD137-LCK2 CAR和CD137-PYAP2 CAR的慢病毒载体,经慢病毒包装、感染活化T细胞后制备出CD137-LCK2和CD137-PYAP2 CAR-T细胞。采用流式细胞术、酶联免疫吸附实验、细胞毒性实验分别检测新构建的CAR-T细胞在活化分子CD137的表达水平、表型分布、分泌的细胞因子水平及对表达HER2的肿瘤细胞的杀伤效率。结果相较于二代CD137 CAR-T细胞,经过结构改造的靶向HER2的CD137-LCK2和CD137-PYAP2 CAR-T细胞能够上调活化分子CD137的表达、增加细胞因子IFN-γ的分泌、增强对靶细胞的杀伤能力,且均有统计学差异;同时能够维持在记忆状态、受抗原刺激后可迅速活化增殖分化。结论 靶向HER2的CD137-LCK2和CD137-PYAP2 CAR-T细胞有望比二代CD137 CAR-T细胞能更有效活化并发挥抗肿瘤效应。

嵌合抗原受体T细胞疗法在实体瘤中的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)是一种由基因工程人工合成的蛋白质分子,通过质粒、mRNA或病毒载体转染至T细胞中,最终显示在细胞表面形成CAR-T细胞。CAR-T细胞可特异性识别并以主要组织相容性复合体独立方式杀死肿瘤细胞。尽管CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得显著的临床效果,但仍有许多挑战限制其在实体肿瘤中的效果。本文综述CAR-T细胞疗法在提高实体瘤临床效果方面的最新进展及克服CAR-T细胞治疗实体瘤局限性的策略。

嵌合抗原受体T细胞治疗在心肌纤维化中的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗是目前细胞免疫治疗中最热门的研究领域,在肿瘤治疗中有着辉煌的成就。随着研究的深入,CAR-T细胞治疗在非肿瘤疾病中也有着重大的突破。CAR-T细胞作为过继性T细胞的一种,结合了抗体的抗原结合特性和T细胞的效应功能,能靶向消除特定的细胞。对于尚无有效治疗措施的心肌纤维化,CAR-T细胞治疗可能是一个新的治疗思路与方向。现就目前CAR-T细胞治疗在心肌纤维化中的研究进展做一综述。

嵌合抗原受体T细胞治疗过程中真菌感染的预防与治疗

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)治疗是近几年在血液恶性肿瘤治疗领域新兴的一种治疗方法,CAR-T在体内扩增,激活后释放大量的细胞因子从而引发全身炎症反应,即细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)。此外,由于B细胞也会表达作为CAR-T对肿瘤细胞进行识别的CD19受体,因此接受CAR-T治疗的患者会出现B细胞发育不良的情况,导致免疫球蛋白(主要为IgG)的产生减少,IgG含量的降低,从而增加治疗过程中患者受到微生物感染的风险。

嵌合抗原受体T细胞治疗B细胞性急性淋巴细胞白血病的护理策略研究

探究嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy,CAR-T)治疗B细胞性急性淋巴细胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)的护理策略。急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种临床常见的异质性很高的恶性血液病。CAR-T作为一种新兴的治疗方法,已经在B-ALL患者的治疗中表现出显著疗效。通过分析广东省第二人民医院接受CAR-T治疗的复发/难治性B-ALL患者的临床资料,对比采用规范化医疗及护理体系干预前后CAR-T治疗B-ALL的疗效及不良反应差异。结果显示,规范化医疗及护理体系干预对CAR-T治疗B-ALL的疗效无显著影响,但能够降低细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)的严重程度。研究发现,CAR-T治疗复发/难治性B-ALL疗效显著,通过规范化医疗及护理体系建设,能够增强医护人员CAR-T治疗全程管理能力,尤其是CAR-T细胞回输后相关并发症的早期观察、早期预防及早期处理能力,保障患者的治疗效果,降低不良反应发生率。

1例嵌合抗原受体T细胞免疫疗法患者的护理

本研究对1例接受嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)治疗患者的护理体会进行概述。护理要点:CAR-T细胞成功采集、清淋化疗减轻化疗副反应、CAR-T细胞顺利输注、CAR-T细胞输注后血细胞减少预防感染,细胞因子释放综合征的观察、神经毒性的观察与护理,肠穿孔的观察与护理,心理护理,营养指导,出院宣教及延续性护理等。经过精心的护理,患者CAR-T细胞正常扩增,30 d后复查PET/CT显示肿瘤已经完全缓解,患者后期随访未出现不良反应。

嵌合抗原受体T细胞治疗后并发心律失常患者的护理

总结1例嵌合抗原受体T细胞治疗弥漫大B细胞淋巴瘤合并冠心病患者的护理经验。主要内容包括:早期风险评估及处理、细胞因子释放综合征期间循环系统监测与容量管理、严重心血管并发症的预防及处理、组织局部症状护理、预防感染护理等。经过多学科治疗和护理,患者疾病得到缓解,顺利出院。

一例嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗过程中腮腺炎并窦道形成的护理

回顾分析1例嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗过程中出现严重腮腺炎并窦道形成的案例。充分评估伤口情况,多种清创方式相结合清除伤口坏死组织;亲水纤维银敷料外敷促进伤口愈合;加强全身营养支持及抗感染治疗;给予心理支持及舒适护理。经过精心治疗和护理,患者伤口痊愈。

基于Peplau人际关系理论的系统化干预在淋巴瘤嵌合抗原受体T细胞治疗患者中的应用效果

目的探讨基于Peplau人际关系理论的系统化干预在淋巴瘤嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)患者中的应用效果。方法依据干预方法的不同将135例淋巴瘤CAR-T治疗患者分为对照组(n=68)和观察组(n=67),对照组患者接受常规干预,观察组患者接受基于Peplau人际关系理论的系统化干预。比较两组患者对疾病的恐惧程度[癌症患者恐惧疾病进展简化量表(FoP-Q-SF)]、生活质量[世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)]和满意度[纽卡斯尔护理满意度量表(NSNS)]。结果干预后,两组患者生理健康、社会家庭评分均低于本组干预前,观察组患者生理健康、社会家庭评分均低于对照组,差异均有统计学意(P﹤0.05)。干预后,两组患者WHOQOL-BREF各维度评分均高于本组干预前,观察组患者WHOQOL-BREF各维度评分均高于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。观察组患者的总满意度为97.01%,高于对照组患者的85.29%,差异有统计学意义(P﹤0.05)。结论基于Peplau人际关系理论的系统化干预可有效减轻淋巴瘤CAR-T治疗患者对疾病的恐惧程度,提高生活质量,改善满意度。

嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞研究进展

肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗中发挥的作用日益受到重视，而作为肿瘤免疫治疗重要组成部分的过继性细胞治疗（ Adoptive cellular therapy ，ACT），因其可在短时间内扩增和活化具有抗瘤活性的效应细胞，治疗副作用轻微等优点而在临床研究中备受关注。TIL、CIK、NK、NKT和γδT这些用于ACT的细胞在临床应用研究中取得一定的疗效，但是肿瘤抗原特异性强、亲和力好的免疫细胞来源困难、数量较少，以及杀瘤活性、体内持续时间未能达到临床应用的需求，在一定程度上制约了ACT的发展［1］。于是，研究者尝试使用基因修饰T细胞来解决这个问题，用来修饰 T 细胞的基因有 TCR、CAR （ Chimeric antigen receptor ，嵌合型抗原受体）、促进免疫细胞增殖的细胞因子（如IL-2、IL-15）等［2］。其中，嵌合型抗原受体基因修饰的 T 细胞（ Chimeric antigen receptor-modified T cells，CART）是以能编码单链抗体-共刺激分子-免疫受体酪氨酸活化基序的嵌合分子的融合基因修饰T细胞而产生的一种基因修饰T细胞。因其具有肿瘤抗原识别特异性强、亲和力高、非MHC限制性及可在体内外大量扩增的优点而受到较多的关注，本文将对 CART 的研究进展予以综述。