一例异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症患儿的临床及基因变异分析

目的分析异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症患儿的临床和基因突变特点。方法收集1例新生儿串联质谱筛查发现的可疑异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症患儿的临床资料,采用基于高通量测序技术的基因Panel进行致病基因突变检测。结果串联质谱检测C4升高(波动于0.57~0.68μmol/L之间,参考值:0.08~0.43μmol/L),C4/C3升高(波动于0.44~0.73μmol/L,参考值0.05~0.39μmol/L),C4/C2升高(波动于0.04~0.07μmol/L,参考值0.01~0.04μmol/L),无特殊临床症状。基因检测示ACAD8基因第4外显子c.444G>T(p.Pro148Pro)及第10外显子c.1166G>A(p.Arg389Gln)复合杂合突变,其父携带c.444G>T突变,其母携带c.1166G>A突变。其中c.1166G>A为文献未报道过的新突变。结论ACAD8基因复合杂合突变是本例患儿的遗传学病因,新突变的检出丰富了基因突变谱。

ACAD8基因新突变导致异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症的遗传学分析

目的对一个新生儿代谢筛查异常患儿进行遗传学病因分析和遗传咨询。方法采集患儿及父母外周血,经DNA提取后进行先证者单人全外显子组测序,根据ACMG指南筛选出致病性位点并通过Sanger测序验证父母来源。结果全外结果发现患儿携带ACAD8基因c.302C>T(p.S101L)和c.712del(p.W238Gfs*9),均为杂合变异,父母分别为杂合变异携带者。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南进行变异致病性评级,这两个变异均为疑似致病性变异,其致病性均为首次报道。基因ACAD8突变会导致常染色体隐性遗传疾病异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症(IBDD)。该患儿无特异性临床表现,随访至20月龄生长发育正常,亦未见异常。结论我们在IBDD患者中发现了ACAD8基因两个新突变c.302C>T(p.S101L)和c.712del(p.W238Gfs*9),丰富了人类ACAD8基因的致病性突变谱,从而有助于了解IBDD患者的遗传背景。同时为了进一步描述该遗传代谢病的临床表型,长期随访和监测是十分必要的。

徐州地区异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症筛查临床特征及基因分析

目的总结分析徐州地区异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症(isobutyryl-CoA dehydrogenase deficiency, IBDD)筛查临床特征及基因变异特点。方法回顾性选择徐州地区2016年10月至2021 年10月完成串联质谱技术检测、诊断为IBDD的新生儿为研究对象, 分析患儿临床表型、基因变异类型及临床诊疗和随访情况。结果研究期间徐州地区共510 057名新生儿参与筛查, 确诊IBDD 10例。10例患儿筛查及随访均呈现丁酰基肉碱及其相关比值增高;1例出现短暂转氨酶升高, 1例出现语言发育落后, 其余8例无特异性临床表现。共发现酰基辅酶A脱氢酶家族成员8基因变异位点16个, 其中10个未报道过的变异位点为c.567+8C>T、c.213G>T、c.553C>T、c.1190T>C、c.1060G>A、c.494G>A、c.771C>A、c.962A>T、c.715A>G和c.731G>A。基因变异见于Exon3、Exon4、Exon5、Intron5、Exon7、Exon9、Exon10。热点变异为c.1176G>T、c.286G>A、c.1000C>T。结论 IBDD为罕见病, 临床表现无特异性, 新生儿遗传代谢病筛查联合尿有机酸检测及基因检测技术可对IBDD实现早发现、早诊断, 短期随访IBDD患儿未见明显不良结局, 建议长期随访。

异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症患儿的临床特点及基因突变分析

目的总结异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症患儿的临床特点,研究中国ACAD8基因的突变谱并探讨其突变热点。方法采用串联质谱非衍生化法进行新生儿疾病筛查,丁酰基肉碱两次检测升高者进一步行尿有机酸分析,并采用基因捕获配合高通量测序分析技术进行有机酸脂肪酸代谢异常性疾病的基因检测。结果3例患儿因串联质谱分析中丁酰基肉碱升高而被筛出,通过基因检测确诊,随访期间1例患儿出现黄疸消退延迟,其他2例患儿无临床表现。基因检测到的突变位点为c.286G>A、c.617G>A、c.1176G>T、c.443C>A和c.459G>T。c.459G>T在千人基因组数据库和单核苷酸多态性数据库中未检索到,在Pubmed、ExAC、中国知网和LOVD数据库中未检索到相关致病性的报道,使用MutationTaster、PROVEAN和Polyphen-2预测结果为良性。结论异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症患儿多无临床表现,随着年龄的增长可能会出现喂养困难、反复呕吐、语言障碍、贫血、扩张型心肌病等症状,建议密切随访和评估。c.286G>A和c.1000C>T为中国人群突变热点,c.459G>T为新发现的突变位点。

2-甲基丁酰-辅酶A脱氢酶缺乏症患者ACADSB基因变异分析

目的分析2-甲基丁酰-辅酶A脱氢酶缺乏症(2-MBAD)患者的基因变异特点,明确其致病原因。方法采集2018—2020年就诊于泸州市妇幼保健院的3例串联质谱发现异戊酰基肉碱(C5)升高疑似2-MBAD患者及其父母外周血并提取基因组DNA,应用高通量测序技术对患者进行遗传代谢性疾病基因检测,对疑似致病变异位点,父母进行Sanger测序验证。结果高通量测序结果显示:病例1,ACADSB基因外显子5,c.655G>A(p.V219M)(纯合变异);病例2,ACADSB基因外显子10,c.1165 A>G(p.M389V)(纯合变异);病例3,ACADSB基因外显子5,c.655G>A(p.V219M)(杂合变异),外显子10,c.1165 A>G(p.M389V)(杂合变异),生物信息学分析预测为致病性。Sanger测序验证结果显示,3例患者父母的外周血DNA中均发现相应的杂合变异。结论 ACADSB基因变异可能为2-MBAD患者的致病原因,新变异的检出丰富了基因变异谱,为家系的遗传咨询提供了依据。

新生儿2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症26例临床分析

目的:分析新生儿2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症(2-MBAD)的基因型及临床特征。方法:选取2015年12月-2020年12月怀化市出生且接受疾病筛查的新生儿147947例为研究对象,分析2-MBAD发生率,2-MBAD患儿的基因类型、临床特征。结果:经串联质谱(MS/MS)筛查并结合基因检测诊断为2-MBAD的新生儿26例(1/5690),其中汉族10例,侗族8例,苗族7例,瑶族1例。发现短链或支链酰基辅酶A脱氢酶基因c.1165A>G 15个纯合突变位点,6种突变类型:3种为已报道突变(c.1165A>G、c.655G>A、c.923G>A);3种临床意义未明突变(c.1164G>C、c.1106T>A、c.848A>G);c.1165A>G是最常见基因型。未见民族、表型、基因型相关性。随访2~52个月,9例患儿出现发育迟缓。结论:确诊年龄越早、干预及时对患儿的精神运动发育情况影响越轻。

串联质谱技术测定C5酰基肉碱水平在新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查中的应用

目的了解串联质谱技术测定C5酰基肉碱水平在新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCADD)筛查中的作用。方法选取2015年1月至2020年6月江门地区出生且自愿接受串联质谱技术筛查的新生儿81452例,以C5酰基肉碱截止值≥0.44μmol/L作为SCADD的鉴定标准。随机抽取1130例新生儿干血样筛查标本进行突变分析以确定新生儿短/支链酰基辅酶a脱氢酶(ACADSB)基因c.1165 A>G突变的患病率。结果81452例新生儿中共检测出97例C5酰基肉碱截止值≥0.44μmol/L,其中SCADD 92例,异戊酸血症(IVA)5例。1130例汉族新生儿筛查样本中,876例(77.5%)为野生型,248例(22.0%)为杂合子,6例(0.5%)为常见c.1165 A>G突变纯合子。ROC曲线结果显示,C5酰基肉碱浓度截止值为0.44μmol/L时的敏感度和特异度分别为60.0%和100.0%。结论串联质谱技术测定C5酰基肉碱水平能够准确筛查SCADD,且有助于区分SCADD和IVA。

异丁酰辅酶A脱氢酶在便秘型肠易激综合征结肠黏膜的表达

目的研究异丁酰辅酶A脱氢酶(isobutyryl-CoA dehydrogenase,ICD)在便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with constipation,IBS-C)患者结肠黏膜的表达情况,探讨IBS发病的新机制,为未来研究提供新的思路。方法选取符合标准的IBS-C患者和健康对照者各12例,应用Western Blot及实时定量PCR方法,观察ICD在IBS-C患者乙状结肠和盲肠黏膜的表达情况。结果ICD在IBS-C乙状结肠表达明显低于健康对照组,差异比较有统计学意义(P<0.01);ICD mRNA在IBS-C组乙状结肠的表达明显下调,差异比较有统计学意义(P<0.05)。结论ICD的表达异常进一步提示IBS-C结肠黏膜可能存在代谢异常。

1例2-甲基3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺陷症患儿的临床诊治

目的:通过对1例2-甲基3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺陷症患儿的临床表现及检查结果的分析,提高对此类疾病的认识,为该病的及时诊断和治疗提供依据。方法:采用回顾性方法对我院收治的这名患儿的临床症状和体征、实验室常规检查结果、血、尿串联质谱和气相质谱检查结果、X光胸片、彩超、头颅MR、脑电图以及诊疗情况进行回顾和分析。结果:患儿3岁,主要临床表现初期以腹泻、呕吐为主,后来出现嗜睡、意识障碍,气促、难以纠正的代谢性酸中毒等。头颅MRI显示双侧侧脑室轻度扩张,脑沟、脑裂稍增宽。脑电图检查结果为界线性幼儿期脑电图,额、中央区尖波数次发放。血串联质谱检查天冬氨酸等氨基酸升高,尿气相质谱2-甲基-3-羟基丁酸明显增高,但未发现甲基巴豆酰甘氨酸和2-甲基乙酰已酸的异常,基因检测结果为hadh2基因第4外显子p.R130C突变。结论:2-甲基3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺陷症极为罕见,对有不明原因的难于纠正的代谢性酸中毒、高氨血症、或不明原因的精神萎靡、意识障碍等神经系统症状患儿应警惕该病,可送血或尿标本进行串联质谱、气相质谱及基因分析,以便早期诊断及治疗。

怀化市51097例新生儿2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症筛查结果分析

目的了解怀化市新生儿2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症(2-MBAD)的发病情况,为临床判读提供帮助。方法选择出生72h后经充分哺乳的新生儿,采足跟血,制成干血滤纸片,应用串联质谱技术检测血片酰基肉碱水平,初筛阳性者立即召回复查,复查阳性者应用气相色谱-质谱进行尿有机酸分析及高精准度二代测序技术(NGS)以明确诊断。结果怀化市2015年3月-2017年3月共筛查新生儿51 097例,确诊2-MBAD患儿5例,2-MBAD发病率为1/10 219。结论怀化市2-MBAD发病率为1/10 219,明显高于我国其他地区,2-MBAD患儿早期确诊有利于尽早有效的治疗,改善预后,提高出生人口素质。

多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症基因型与表现型关系研究进展

多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)是一种脂肪酸、氨基酸及胆固醇代谢障碍的常染色体隐性遗传性疾病。其临床表现多样,可分为3种临床类型。MADD多是由于电子转移黄素蛋白(ETF)或电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)的基因突变而导致的。目前研究发现MADD基因突变谱庞大,异质性强,突变形式复杂。本文主要对MADD基因型与表现型相关性进行综述。

2甲基3羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺陷症一家系基因突变分析

目的对一个2甲基3羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺陷症（MHBDD）家系进行基因突变分析，为疾病的诊断及遗传咨询提供依据。方法采集患儿及父母外周静脉血，分别提取，e2,RNA及基因组DNA。应用RT—PCR方法扩增ACATl基因全编码区序列。应用PCR方法扩增ACATl基因启动子序列及HADH2基因全部外显子编码区及两侧内含子区域。所有扩增产物，均进行直接测序并与参考序列进行比对。结果患儿1岁1个月，主要表现为精神运动发育迟缓，就诊时尚不能独站，生化检测血乳酸升高（3．19mmol／L），头颅核磁提示髓鞘发育延迟，气相色谱质谱检测提示乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺陷症。ACATl基因全编码区及启动子区域未见异常突变位点，HADH2基因第4外显子发生c．388C〉T（P．R130C）半合子改变，使编码的第130位精氨酸变成了半胱氨酸。患者母亲该位点为杂合改变，父亲正常。结论通过基因突变分析确诊了1例2甲基3羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺陷症患儿，P.R130C是该患儿的致病突变，为准确的遗传咨询提供了可能。

17β-羟基类固醇脱氢酶10病的临床诊断并文献复习

目的探讨17β-羟基类固醇脱氢酶10(HSD10)病的临床诊断学特征。方法回顾性分析济宁市第一人民医院儿童康复科收治的1例HSD10病患儿临床资料,并复习文献。结果患儿临床表现为精神发育倒退、抽搐、水平性眼球震颤。颅脑磁共振、动态脑电图和血酰基肉碱分析、尿有机酸分析均未见明显异常,心肌酶示谷草转氨酶79.8 U/L、肌酸激酶221 U/L、肌酸激酶同工酶43.5 U/L、乳酸脱氢酶356 U/L、羟丁酸脱氢酶339 U/L;神经心理发育评估示中度智力低下,基因检测示患儿HSD17B10基因在外显子4发生c.388C>T(p.R130C)改变,确诊为HSD10病。结论HSD10病主要损害神经系统,表现为明显的精神运动发育迟滞;确诊依赖于基因检测,表现为HSD17B10基因突变。

尿有机酸及血清肉碱测定在MADD诊断中的作用

机体内的有机酸来源于氨基酸、碳水化合物、脂肪等多种物质氧化过程的中间产物,由于某种酶的缺陷这些物质不能完全氧化,导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积。尿有机酸测定常用来筛查遗传代谢性疾病,根据疾病产生的特异有机酸,为诊断疾病提供初步依据,