调控蛋白成熟与翻译后修饰的小分子设计策略

蛋白成熟与翻译后修饰是各类蛋白质发挥生物学功能的前提,在体内由多种复杂的生物系统协同调控,其中包括分子伴侣系统、泛素化系统、磷酸化系统和乙酰化系统等。合理调控上述系统可以实现对蛋白成熟和翻译后修饰过程的有效干预,逐渐成为有效的药物设计方向。本文回顾了调控蛋白成熟和翻译后修饰相关的分子设计策略,重点聚焦于靶向分子伴侣系统的小分子调控剂和异双功能分子策略。一方面基于分子伴侣系统调控蛋白成熟的生物学原理,总结靶向分子伴侣系统的小分子研发历程;另一方面围绕异双功能分子的设计原理和特点,归纳其在调控翻译后修饰中的应用和发展,为调控蛋白成熟与翻译后修饰过程的小分子设计提供新思路。

生物信息学及分子模拟在蛋白质降解靶向嵌合体(PROTAC)中的研究

蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)是一种利用泛素−蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS)对靶标蛋白进行降解的药物开发技术。与传统小分子药物通过“占位驱动”作用模式调控蛋白质活性的方式不同,PROTAC通过形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶三元复合物,并利用泛素−蛋白酶体系统降解靶标蛋白而发挥作用。然而,目前只有少数E3泛素连接酶被用到PROTAC分子设计中,PROTAC可靶向的靶标蛋白空间也有待进一步拓展;另一方面,靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物晶体结构解析难度较大,计算模拟方法为构建三元复合物模型提供了有效的工具。基于此,本文介绍了生物信息学在拓展E3泛素连接酶及扩大靶标蛋白空间方面的研究进展,总结了计算模拟在PROTAC三元复合物结构模拟中的方法研究,并探讨了PROTAC技术的发展趋势。