甲状腺功能状态对异喹胍药物代谢的影响

目的：测定不同甲状腺功能状态时大鼠24 h尿样中异喹胍（DB）和其体内主要代谢产物4-羟异喹 胍（4-OH-DB）的含量及其代谢比值（MR）。方法：采用气相色谱技术。结果：对照组、甲亢组和甲低组大鼠灌胃DB 0.5 mg·kg-1，求得其MR比值分别为： 0. 164±0.04，0.084±0.011和0.323±0.046(P＜0.01) ； 其24 h尿中DB含量（μmol·l-1）分别为：64.8±5.5，48.4±3.0 和100.2±12.9(P＜0.01) ；24 h尿中4-OH-DB含量（μmol·l-1）分 别为：416.7±86.6，574.3±72.0（P＜0.01)和314.6±39.6（P ＜0.05)结论：甲状腺功能提高时大鼠对异喹胍的代谢能力明显增加，消除加速；甲状腺功能降低则相反。

萘甲异喹对大鼠心肌细胞Ca^(2+)内流的影响

目的研究萘甲异喹（NI）对大鼠心肌细胞外Ca(2+)内流的影响。方法：应用钙离子荧光指示剂Fura－2检测。结果：NI（3，10μmol·L(-1)）和维拉帕米（0．3μmol·L(－1)）对静息状态下心肌细胞内Ca(2+)浓度无影响，但可浓度依赖地抑制高钾（60mmol·L(-1)）和异丙肾上腺素（lμmol·L(－1)）引起的心肌细胞内Ca(2+)浓度的升高，抑制率分别为29％±6％、49％±9％和26％±6％、40％±8％；NI对两种激动剂作用的抑制百分率无明显差异，而维拉帕米对高钾作用的抑制大于对异丙肾上腺素作用的抑制。结论：NI对心肌细胞电压依赖性钙通道以及和β受体有关的钙通道有阻断作用，NI可能是非选择性钙通道阻滞剂。

萘甲异喹对大鼠主动脉平滑肌^（45）Ca转运的影响

萘甲异喹（ＮＩ１，１０μｍｏｌ·Ｌ－１）和硝苯吡啶（Ｎｉｆ０．５μｍｏｌ·Ｌ－１）对大鼠主动脉平滑肌４５Ｃａ溢流无影响，ＮＩ（１～３０μｍｏｌ·Ｌ－１）能浓度依赖地抑制高钾和苯肾上腺素引起的大鼠主动脉平滑肌４５Ｃａ内流，抑制率分别为２７％～８１％和１７％～７７％，ＮＩ（１０μｍｏｌ·Ｌ－１）尚可明显抑制由苯肾上腺素引起的４５Ｃａ外溢。这些结果提示ＮＩ能抑制平滑肌细胞膜ＰＤＣ和ＲＯＣ两类钙通道及细胞内钙释放。

异喹啉及其衍生物在银电极上吸附行为的研究

借助于表面增强拉曼散射（ＳＥＲＳ）技术，研究了异喹啉及其衍生物在盐酸溶液中Ａｇ电极上的吸附行为。结果表明：异喹啉是通过Ｎ原子的作用垂直地吸附在Ａｇ电极表面上；５－羟基异喹啉、１，５－二羟基异喹啉和甲基－３－异喹啉羧酸脂是通过环上的π电子与金属作用，平躺地吸附在金属表面上，其中５－羟基异喹啉的π反键轨道能接受金属表面电子密度的反馈，形成＂反馈π键＂，吸附作用较强；１－羟基异喹啉和１－羧基异喹啉分别通过Ｏ原子和ＣＯＯ－１的作用稍有倾斜地吸附在Ａｇ电极表面上。文中还对异喹啉及其衍生物的吸附模型和缓蚀机制作了一些探讨。

我国正常志愿者S-美芬妥英(Mephenytoin)羟化代谢缺陷频发率及其与异喹胍羟化代谢表型的相关性研究

应用气相色谱法测定我国137名正常志愿者一次口服美芬妥英(100mg)和异喹胍(10mg)尿样中S/R美芬妥英比值和异喹胍/4-羟异喹胍比值。研究结果表明,137名志愿者中有20名为S-美芬妥英羟化代谢的弱代谢者(PMs),其缺陷频发率为14.6%,说明我国人群的S-美芬妥英羟化代谢缺陷频发率与日本人相近,但明显高于白种人。研究结果尚发现,137名志愿者有2例为异喹胍羟化代谢弱代谢者,其缺陷频发率为1.46%,并与S-美芬妥英羟化代谢表型不相关。这说明两药虽在体内均进行4-羟化代谢,但却被不同的细胞色素P_(450)羟化酶所催化和受不同酶基因所调控。

异喹胍及4-羟异喹胍的HPLC测定

本文报道用高效液相色谱法(HPLC)检测尿中异喹胍(Debrisoquine,D)及其在体内的代谢产物4-羟异喹胍(4-hydroxydebrisoquine,HD)排泄量的新方法。并依此计算人体对D的代谢比值,进行志愿者药物羟化代谢的初步研究。胍生(G)为内标,样本用乙酰丙酮衍生化后,经碱化-酸化-碱化溶剂提取。流动相为甲醇:水73:27(v/v),pH3.5,分析柱ODS C_(18),紫外检测波长248nm。尿中D和HD的浓度在0.1～20μg/ml范围内直线相关,r=0.9998,最低检测浓度为0.01μg/ml,四个浓度的方法回收率为97％～103％,天内精密度(CV)1.4％～3.3％,天间精密度(CV)3.0％～5.2％,10例健康志愿者一次口服10 mg D,测算服药后8h内尿中D和HD的含量,代谢比值在0.16—7.95间,均属快代谢型者。

中国健康志愿者普罗帕酮的药代动力学及与异喹胍，美芬妥英代谢多态性的相关性研究

应用高效液相色谱法及气相色谱法，研究了９名健康志愿者口服单剂量普罗帕酮的药代动力学及与异喹胍，Ｓ－美芬妥英羟化代谢多态性的相关性。结果表明，６名志愿者中普罗帕酮按一房室模型消除，其余３名符合二房室模型。普罗帕酮消除半衰期为３．４±ｓ１．１ｈ，药时曲线下面积为２．５±ｓ１．１μｇ·＝ｍＬ１，血浆清除率为１４５±ｓ６４Ｌ·ｈ１．普罗帕酮药代动力学参数在异喹胍强与弱代谢者中有较大的差异，而与Ｓ－美芬妥英不同羟化代谢表型则无明显相关性．同时服用普罗帕酮和异喹胍时，两药氧化代谢可产生互相抑制性影响．而普罗帕酮与Ｓ－美芬妥英公用则无明显改变。

钩吻素子合成方法的研究——Ⅱ.异喹宁环体系烯丙位的氧化反应

钩吻素子(koumine)是植物钩吻Geese-mium elegans Benth中的一个主要生物碱,迄今未见其全合成报道。在我们设想的合成路线中,首先通过下列反应合成了endo构型的二元酸(4)。为了能通过Fischer吲哚合成反应进一步引入假吲哚环,4的异喹宁环8位应当是一个乙酰基。本文报道异喹宁环烯丙位的氧化工作。

萘甲异喹对致敏大鼠肥大细胞形态学和组胺释放的影响

光镜观察发现,萘甲异喹(NI)30～300μmol/L 可明显减少抗原攻击的被动致敏大鼠腹腔肥大细胞形态改变的发生率;透射和扫描电镜观察,NI300μmol/L 能抑制大鼠腹腔肥大细胞由抗原引起的脱颗粒;荧光法测定组胺显示,NI 能浓度依赖地抑制抗原诱发的致敏大鼠腹腔肥大细胞释放组胺。实验结果提示,NI 能稳定肥大细胞膜。

我国汉族健康志愿者异喹胍羟化代谢缺陷频率及其药代动力学的研究

为调查研究我国健康志愿者的药物羟化代谢缺陷频发率及与遗传的关系,本实验应用气相色谱技术,测定了145位汉族志愿者一次口服10mg异喹胍(DB)后6h尿中异喹胍和4羟异喹胍(4-OH-DB)的含量。实验结果表明,DB和4-OH-DB的比值的常用对数B(Log MR)的分布范围为-0.68-1.63(MR为0.21-43.00),DB羟化代谢具有双态性,145位志愿者中发现一位弱代谢者,其缺陷频发率为0.69%。吸烟和性别对羟化代谢的比值无明显影响。6位汉族健康志愿者的药代动力学研究表明,DB和4-OH-DB的消除半衰期(t1/2)分别为2.96±O.54和2.76±0.78h;排泄速率常数(K)分别为0.2415±0.0559和0.2641±o.0559h^(-1)。DB和4-0H-DB的最大平均排泄速率时间均为1.67h,说明DB口服吸收迅速,并可能存在“体循环前代谢”。

萘甲异喹的抗过敏作用

本文研究萘甲异喹(NI)的抗过敏作用。NI(10mg/kg,ip)抑制大鼠被动皮肤过敏反应。NI10^(-6)M、3×10^(-6)M 和10^(-5)M 抑制离体豚鼠回肠的过敏性收缩反应,抑制率分别为43%、63%和84%。NI 3×10^(-6)M 和10^(-5)M 抑制由 SRS-A 引起的离体豚鼠回肠收缩,抑制率分别为39%和66%。NI 能以浓度依赖方式对抗组胺、乙酰胆碱和 5-羟色胺所致的离体豚鼠回肠收缩,其抑制最大收缩的 IC_(50)值分别为1.1×10^(-5)M、1.3×10^(-5)M 和2.8×10^(-6)M。结果提示 NI 是一种过敏介质拮抗剂,对过敏反应有一定对抗作用。

异喹胍型遗传多态性研究的概况

由遗传决定的药物代谢多态性是导致药物反应个体或种族间差异的主要原因。异喹胍(debrisoquine,D)型药物氧化的遗传多态性是现代临床遗传药理学研究的前沿之一。 1 药物氧化的遗传多态性 异喹胍(declinax)曾是欧洲广为应用的降压药,早期发现其对正常受试者与高血压病人降压作用的个体差异大,日剂量也可相差20倍(20～400mg),但其降压效应与血药浓度呈正相关,与尿中排泄原型药的量呈负相关。可见D降压作用的个体差异主要取决于个体对药物的代谢速率。D在人体内主要经肝脏的脂环羟化生成4-羟异喹胍(4HD);

我国藏族与维吾尔族健康志愿者异喹呱羟化代谢缺陷频率的研究

本研究应用气相色谱法,测定了我国132位藏族和158位维吾尔族健康志愿者一次口服异喹胍(DB)10mg后8h尿中DB和4-羟异喹胍(4-OH-DB)的含量。结果表明,我国藏族和维族志愿者的DB羟化代谢均具双态性。求得藏及维族DB和4-OH-DB代谢比值的对数值(log MR)的范围分别为-0.70～1.54(MR为0.20～34.32)和-0.89～1.47(MR为0.13～29.73).以log MR=1.10为分界点,132位藏族和158位维族志愿者中分别有2个和1个弱代谢者。其缺陷频率分别为1.52和0.63%。吸烟和性别对DB羟化代谢的MR值无明显影响(P>0.2).服药后8h DB和4-OH-DB的回收率分别为:藏族19.83±10.99和10.81±6.58%;维族22.74±14.41和16.61±10.11%。

萘甲异喹的降压作用

五十年代后期就有粉防己碱(Tet)降压作用的报道,近年研究表明它有钙拮抗作用。但由于其来源困难,又难以合成,临床应用受到限制。萘甲异喹(naphthylmethyl isoquinoline NI)系Tet改构后的化合物,本文研究了NI对正常和高血压动物的降压作用并对其降压机理作了初步探讨。

萘甲异喹对离体豚鼠心肌的作用

萘甲异喹(NI)呈浓度依赖性地降低离体豚鼠心房收缩力和频率。其拮抗豚鼠左房肌Iso正性肌力作用的PD2_2′值为5.4,Ver为5.8。NI10μmol/L明显降低豚鼠乳头肌收缩力;缩短快反应APD,以对APD_(20)影响最大,但不影响APA和V_(max)。对高K^+去极化慢反应动作电位,NI产生浓度依赖性负性肌力作用,同时明显降低APA,V_(max),缩短APD;提高细胞外液Ca^(2+)浓度可使其抑制作用逆转。结果提示NI具有钙通道阻滞作用。

萘甲异喹对心肌收缩张力和耗氧量的影响

采用离体猫右心室乳头肌及豚鼠左房肌条,比较了萘甲异喹和维拉帕米对其收缩张力和耗氧量的影响。结果表明:萘甲异喹和维拉帕米对钙离子所致收缩张力和耗氧量的增加均有显著的抑制作用,且依剂量呈线性下降关系,其作用可被提高外钙离子浓度所逆转。提示萘甲异喹和维拉帕米相似与钙离子之间有拮抗作用。

我国藏族、维吾尔族健康志愿者异喹胍羟化代谢缺陷频率的研究

本文主要报道了我国藏族和维吾尔族健康志愿者DB羟化代谢缺陷频率的研究结果。本文参照修改后Lennard等的方法,应用GC-FID采用内标法定量测定尿样中异喹胍、4羟异喹胍(4-OH-DB)的浓度。132名藏族和158名维吾尔族健康志愿者一次口服DB 10mg,其代谢比值的对数值(Log MR)范围分别为-0.701.54和-0.891.47,分布均呈双态分布特征。根据LogMR=1.10的分界点,132名藏族、158名维族志愿者中分别有2名和1名和弱代谢者。

萘甲异喹免疫抑制作用机制的研究

萘甲异喹是由粉防已碱改构的已被证实具有较强免疫抑制作用的化合物。本文进一步研究了该药的作用机制。结果表明：在淋巴细胞活化过程中，此药抑制细胞内钙调素含量增加和升高细胞内ｃＡＭＰ含量，并使淋巴细胞生成ＩＬ－２明显减少，从而抑制了淋巴细胞的增殖。

萘甲异喹对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的 :观察萘甲异喹 (NI)对氧自由基损伤心肌的影响。方法 :采用大鼠离体互作心脏 ,观察 NI对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。结果 :NI显著保护心肌超氧化物歧化酶 (SOD)活力的降低 ;减少心肌丙二醛 (MDA)生成 ;减少心肌肌酸磷酸激酶 (CPK)释放 ;降低心肌细胞内钙聚集 ;降低再灌注诱发的室颤 (VF)和室速 (VT)发生率 ;并减轻心肌超微结构的损伤。结论 :NT对缺血再灌注损伤心肌的保护与其抗氧自由基作用有关。

我国壮族健康志愿者异喹胍羟化代谢缺陷频率及其药代动力学的研究

本文主要报道了我国117名壮族健康志愿者DB羟化代谢缺陷频率及其药代动力学的研究结果。本研究参照修改后Lennard等的方法,应用Gc-FID采用的标法测定尿样中的DB、4羟异喹胍(4-OH-DB)浓度。117名壮族志愿者一次口服DB10mg,其代谢比值的对数(Log MR)范围为-1.91～0.82,根据Log MR=1.10为分界点,未发现弱代谢者。