新型异恶唑类化合物的合成及其生物活性的研究

合成了 6个新的取代苯基异恶唑类化合物 (C) ,探讨了它们的合成方法 ,它们的结构均经过IR ,1HNMR ,元素分析等确证 .初步药理实验显示部分异恶唑类化合物具有一定的除草和植物生长调节活性 ,其中C5对某些植物的生长具有明显抑制作用 .

3-(吗啉吡啶基)-5-取代异噁唑类化合物的合成及抗菌活性研究

以6-氯-3-吡啶甲醛为原料,通过多步反应合成了一系列3-(吗啉吡啶基)-5-取代异噁唑类化合物,并用IR,1HNMR,13CNMR和MS进行了结构确证.这些化合物均以异噁唑为母核,具有近似的平面结构,在异噁唑环的3-位引入吗啉吡啶基,而在5-位引入酯基、取代氨基、三唑环和噁唑烷酮环.研究了这些化合物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和大肠杆菌的抑制活性,发现与噁唑烷酮类上市药物利奈唑胺相比,目标化合物均显示出更低的抗菌活性,最低抑制浓度(MIC)大于32mg/L,这些试验结果表明异噁唑母核的5-位缺乏sp3杂化结构,可能会导致抗菌活性的显著降低.

连续双季碳螺环氧化吲哚拼接异噁唑类化合物的合成

以硝基异噁唑-3-烯氧化吲哚(1)作为基于给体和受体的3C合成子,与叔丁基酯-3-烯氧化吲哚(2),在碱性催化剂DABCO催化下发生Michael加成环化反应,获得10个新颖的连续双季碳螺环氧化吲哚拼接异噁唑类化合物3a~3j,产率为57%~70%,dr值为4/1~9/1,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,并且经过单晶3f进一步确定了其结构。

新型异噁唑拼接三氟甲基螺环吡咯氧化吲哚类化合物的合成

以靛红衍生的三氟甲基亚胺与硝基异噁唑苯乙烯为原料,在有机碱DABCO催化作用下,发生[3+2]环加成反应,获得合成了15个新颖的异噁唑拼接三氟甲基螺环吡咯氧化吲哚类化合物3a~3o,产率71%~90%,dr值>20/1,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。化合物3f的相对构型通过单晶进一步进行了确定。该类化合物含有连续4个立体中心,包括一个螺环季碳中心。

新型异噁唑啉类化合物氟雷拉纳的制备方法

本文利用一种新的合成路线制备新型兽药化合物氟雷拉纳(Fluralaner),以(4-(羟基亚氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸(FL-0)与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(FL-A)为起始物,利用缩合剂进行酰胺缩合反应、利用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)进行氯代反应,再与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(FL-B)在缚酸剂的作用下进行环合反应得到氟雷拉纳。该路线避免了原研的路线保护,各步收率高,操作简单,工艺稳定,避免了毒性大的反应试剂的使用,避免柱层析等不易操作的纯化过程,工艺成本低,有利于工业化生产。

异噁唑色满酮拼接螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗白血病细胞增殖活性

以色酮-氧化吲哚C_(3)合成子(1)与硝基异噁唑苯乙烯(2)为原料,在相转移催化剂碱性作用下,依次发生γ-位区域选择性Michael加成,分子内Michael加成环化反应,合成了8个新颖的异噁唑色满酮拼接螺环氧化吲哚类化合物3a~3h,产率42%~58%,dr值>20/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了3a~3h对人白血病细胞(K562)的体外抗增殖活性。结果表明:化合物3b,3d,3f和3g对K562增殖具有一定的抑制活性。

新型异噁唑山酮素骨架螺环氧化吲哚类化合物的合成

以色酮-氧化吲哚合成子(1)与硝基异噁唑苯乙烯(2),催化剂DBU作用下,经分子间Michael加成,分子内Michael加成环化反应,获得7个新型异噁唑山酮素骨架螺环氧化吲哚类化合物3a^3g,产率87%~93%,dr=8/1~15/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

采用分子模拟方法探究巨噬细胞移动抑制因子与异噁唑类抑制剂的结合模式及相互作用

目的采用分子模拟方法探究巨噬细胞移动抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor, MIF)与异噁唑类抑制剂的结合模式及相互作用,设计出更强抗炎活性的MIF抑制剂。方法基于MIF与典型的异噁唑类抑制剂ISO-1及其类似物ISO-66的晶体结构1LJT、4K9G,采用Glide半柔性分子对接方法中3种不同精度的打分函数(HTVS、SP、XP),将已知的ISO-1系列抑制剂分别对接到MIF结合口袋中。通过比较对接打分与实验活性的线性相关性,获得最优的晶体结构和打分模式;接着分析MIF重要氨基酸残基与ISO-1类似物侧链基团的相互作用及结构决定性因素。在此基础上,设计了6个新颖的MIF抑制剂分子,并对它们进行分子对接打分及成药性预测。结果根据对接打分发现,4K9G-HTVS模式可以获得最佳的受体-配体结合亲和力排序,通过在R侧链引入较大的非极性基团可以与Pro33、Ile64、Trp108、Phe113等形成较强的疏水相互作用。理论预测结果显示,设计的6个新颖结构的ISO-1类似物,具有较强的MIF抑制活性和较好的成药性。结论本文计算结果为深入了解MIF与配体的结合机理,理性设计具有更强抗炎活性和成药性的ISO-1衍生物提供了理论基础。