胶质瘤中蛋白质异常糖基化的研究进展

蛋白质的糖基化修饰是一种十分常见的翻译后修饰,影响着超过一半已知真核生物蛋白质的功能。蛋白质异常糖基化是恶性肿瘤的普遍特征,蛋白质异常糖基化往往会通过糖蛋白的基因突变、核苷酸糖供体的变化、糖基转移酶的表达或定位的异常等多种方式导致糖脂和糖蛋白在结构和含量上异常,进而导致蛋白质的功能异常,有助于促进肿瘤的恶性进展。由于胶质瘤的恶性度高,预后差,因此临床急需寻找胶质瘤恶性进展中的关键分子事件。众多的研究发现蛋白质异常糖基化在胶质瘤的发生、发展及不良预后中起着至关重要的作用,同时与胶质瘤相关的糖基化在早期诊断和治疗中也被广泛研究。该综述主要介绍与胶质瘤相关的N-连接糖基化,O-连接糖基化,糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定这3种糖基化形式,阐述其发生机制以及具体作用机制,并探讨异常糖基化在检测和治疗胶质瘤中的临床潜力,以期为解决胶质瘤预后差的现状提供理论基础。

异常糖基化在肺癌中的应用进展

目前,全世界成千上万的人被诊断罹患各种类型的癌症,癌症是一组以异常细胞的生长和增殖为特征的疾病,如果不经过及时规范的治疗,病情可在数月内进展并最终导致死亡。在恶性肿瘤的发病率和死亡率中,第一位均为肺癌,我国肺癌的死亡率较欧美国家高出约30%[1],肺癌引起的死亡率将超过乳腺癌、前列腺癌和结肠癌[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)5年生存率仅为23%,小细胞肺癌(small cell lung carcinoma,SCLC)仅为6%,除了肺癌发现时多数已处于晚期,伴全身多处转移这一特征导致高死亡率外,另外可能与早期诊断特异度及敏感度差有关[3]。血清学相关指标中包括癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、神经特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)等传统肿瘤标志物检测对肺癌的诊断及预后评估有一定的参考意义,但在其特异度及敏感度方面,具有一定局限性。近年来,随着糖生物学的研究,利用细胞表面的异常糖蛋白作为来源,获取可能存在的癌症信息的检测技术的发展[4],为诊断和疗效评价开辟了新的思路,比如基于异常糖基化,已在临床上进行的异常糖链糖蛋白(TAP)的检测。本文就异常糖基化在肺癌中的研究进展作一综述。

川芎嗪对过敏性紫癜小鼠血清IgA1异常糖基化与晚期氧化蛋白产物的影响

目的:探讨川芎嗪对过敏性紫癜小鼠血清IgA1异常糖基化与晚期氧化蛋白产物(AOPPs)水平的影响,阐明其治疗机理。方法:将50只KM小鼠分为正常组、模型组及川芎嗪低、中、高浓度组,每组10只。造模后,川芎嗪低、中、高浓度组腹腔注射盐酸川芎嗪剂量分别为10、20、40mg/(kg·d)。采用蚕豆凝集素亲和ELISA检测IgA1异常糖基化程度,紫外分光光度法检测血清丙二醛(MDA)含量及总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)及髓过氧化物酶(MPO)活力。采用分光光度法测定AOPPs含量。结果:与正常组比较,模型组小鼠IgA1异常糖基化程度、血清MDA、MPO与AOPPs含量水平显著升高,T-AOC与SOD表达水平显著下降;与模型组比较,川芎嗪低、中、高浓度组小鼠IgA1异常糖基化程度、血清MDA、MPO与AOPPs含量水平显著降低,T-AOC与SOD表达水平显著升高。IgA1异常糖基化程度与AOPPs含量水平呈正相关。结论:川芎嗪可通过降低AOPPs含量,缓解IgA1异常糖基化,抑制其氧化损伤,对过敏性紫癜起治疗作用。

异常糖基化IgA1在过敏性紫癜患儿肾损害中的作用

目的:分析异常糖基化IgA1在过敏性紫癜(HSP)患儿肾脏损害中的作用。方法:选取我院2010年7月～2013年3月儿科住院确诊为HSP患儿42例,过敏性紫癜肾炎组(HSPN)58例,以及门诊体检的健康儿童(对照组)50例,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测对照组、HSP组和HSPN组血清IgA、IgA1以及蚕豆凝集素(VVL)与血清IgA1的结合力。结果:HSP组和HSPN组血清IgA、IgA1较对照组明显升高(P<0.05),HSP、HSPN组比较差异无统计学意义(P>0.05);HSPN组VVL与血清IgA1的结合力明显高于对照组及HSP组(P<0.05)。结论:过敏性紫癜肾炎患儿存在IgA1的异常糖基化。

黏膜方对IgA肾病大鼠异常糖基化IgA1及肾间质纤维化的干预及机制研究

目的:研究血清和肾组织中的异常糖基化IgA1水平与IgA肾病的间质纤维化程度的相关性;阐明黏膜方治疗IgA肾病的作用机制。方法:采用口服牛血清白蛋白、四氯化碳皮下注射和尾静脉注射脂多糖免疫复合法建立IgA肾病大鼠模型,随机分为正常组、模型组、中药组(黏膜方)及西药组(福辛普利钠)、中西医结合组(黏膜方+福辛普利),观察治疗后各组血清和肾组织异常糖基化的IgA1水平、血清IgA-纤维连接蛋白(IgA-FN)、肾组织转化生长因子-β1(TGF-β1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及其mRNA的表达量。结果:血清IgA-FN,中药组及中西医结合组低于模型组(P<0.001);血清异常糖基化IgA1量,中药组及西药组均低于模型组(P<0.05);肾组织中的异常糖基化IgA1水平,模型组高于正常组(P<0.05),各治疗组低于模型组(P<0.05);肾组织中TGF-β1mRNA及蛋白表达量模型组均显著高于正常组(P<0.01),各治疗组TGF-β1mRNA及蛋白表达均低于模型组(P<0.05);模型组α-SMAmRNA高于正常组(P<0.05),各治疗组低于模型组(P<0.001),模型组α-SMA蛋白表达阳性面积高于正常组(P<0.001),中西医结合组和西药组阳性面积低于模型组(P<0.05);肾组织α-SMAmRNA及蛋白表达与血清及肾组织中异常糖基化IgA1呈正相关(P<0.005);肾组织TGF-β1mRNA与血清及肾组织异常糖基化IgA1呈正相关(P<0.005)。结论:血清中异常糖基化IgA1与肾间质纤维化程度密切相关,黏膜方能减轻实验性IgAN大鼠血清及肾脏异常糖基化的IgA1水平,改善肾间质纤维化。

IgA肾病异常糖基化IgA1分子的研究现状

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病。研究表明沉积于肾小球系膜区的IgA主要为IgA1,IgA1分子的异常糖基化是导致IgA肾病发病的关键因素。糖基化酶缺乏、基因突变、免疫紊乱都可能导致IgA1异常糖基化的发生。异常糖基化IgA1分子可通过自我聚集或形成免疫复合物沉积于系膜区,进而刺激系膜细胞增殖、分泌系膜基质、细胞因子、趋化因子、生长因子等,导致肾小球炎性反应。对IgA1异常糖基化的深入研究有助于了解IgA肾病的发病机制并提供新的诊断与治疗方法。

过敏性紫癜患儿IgA1异常糖基化水平变化的意义

目的探讨IgA1异常糖基化在不同临床表现的过敏性紫癜患儿的表达水平及临床意义。方法根据临床症状将66例过敏性紫癜患儿分为单纯紫癜组(n=18)、紫癜+有关节症状组(n=16)、紫癜+有消化道症状组(n=12)、紫癜性肾炎组(n=20),以同期健康儿童为健康对照组(n=20)。以蚕豆凝集素(VVL)亲和ELISA检测血清IgA1糖基化程度,采用免疫比浊法检测血清IgA水平。结果单纯紫癜组、紫癜+有关节症状组、紫癜+有消化道症状组、紫癜性肾炎组和健康对照组异常糖基化的IgA1水平分别为(0.21±0.07)、(0.23±0.04)、(0.27±0.03)、(0.35±0.06)和(0.12±0.07)U,紫癜性肾炎组与单纯紫癜组比较差异有统计学意义(P<0.05),而与其他组别比较差异无统计学意义(P>0.05)。过敏性紫癜患儿IgA明显升高,且以IgA1升高为主,各组IgA、IgA1比较差异均有统计学意义(均P<0.01)。结论过敏性紫癜患儿IgA明显升高,且以IgA1升高为主,过敏性紫癜患儿发生肾脏损害可能与IgA1的异常糖基化有关。

过敏性紫癜肾炎患儿IgA1异常糖基化的研究

目的探讨过敏性紫癜肾炎患儿血清中是否存在IgA1的异常糖基化。方法对20例健康患儿(对照组)和20例过敏性紫癜肾炎患儿(过敏性紫癜肾炎组),分别进行蚕豆凝集素(VVL)亲和ELIsA检测,观察VVL与血清IgA1的结合力,间接反映血清IgA1糖基化程度,结合力增高说明IgA1存在异常糖基化。结果过敏性紫癜性肾炎组异常糖基化的IgA1为(0.35±0.06)U,对照组异常糖基化的IgA1为(0.12±0.07)U,过敏性紫癜性肾炎组异常糖基化的I-gA1明显高于正常组(t=3.658,P<0.05)。结论过敏性紫癜性肾炎患儿存在异常IgA1糖基化。

异常糖基化IgA1与儿童过敏性紫癜相关性研究

目的探讨异常糖基化IgAl水平与儿童过敏性紫癜（HSP）临床各组型的相关性。方法选取2016年1月至12月初发HSP患儿72例，分为单纯紫癜组、消化道受累组、关节受累组、紫癜性肾炎组，同期儿保健康体检儿童为正常对照组。测定各组型血清IgA、IgAl及Gd-0gAl水平。结果在HsP各临床组型及对照组间血清Gd—IgA1、IgA、0gAl水平的差异具有统计学意义（P〈0．05）；其中紫癜性肾炎组的血清Gd—IgAl水平最高。结论HSP患儿血清存在异常糖基化IgAl，且异常糖基化IgAl水平与过敏性紫癜肾脏损害存在相关性。

过敏性紫癜性肾炎患儿血清异常糖基化免疫球蛋白A1水平变化

目的探讨异常糖基化免疫球蛋白(Ig)A1与儿童过敏性紫癜性肾炎(HSPN)的关系。方法选择2013年3月至2014年5月在襄阳市第一人民医院接受治疗的过敏性紫癜(HSP)患儿40例(HSP组)和HSPN患儿20例(HSPN组),另选取同期体检健康儿童40例作为对照组;对各组儿童血清中炎症及免疫学相关指标进行比较。结果3组儿童血清白细胞、C反应蛋白、补体3、Ig M、Ig G水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);HSP组和HSPN组患儿血清Ig A、Ig A1、异常糖基化Ig A1水平显著高于对照组(P<0.05),HSPN组患儿血清Ig A、Ig A1、异常糖基化Ig A1水平显著高于HSP组(P<0.05)。结论 HSPN患儿血清中异常糖基化Ig A1水平显著升高,异常糖基化Ig A1可能与HSPN的发生有关。

黄芪提取物对IgAN患者IgA1异常糖基化的作用及其分子机制研究

目的:考察黄芪提取物对IgAN患者IgA1异常糖基化的作用及其分子机制研究。方法:本研究通过分离培养IgA肾病患者和非IgA肾病对照者的外周血淋巴细胞,运用免疫组化结合分子生物学手段,研究黄芪提取物对IgA1异常糖基化的调节作用及其作用机制。结果:在IgAN患者的外周淋巴细胞上清液内,黄芪提取物组的IgA1异常糖基化程度显著降低(P<0.05),Cosmc mRNA表达水平显著提升(P<0.05)。结论:黄芪提取物在体外实验中表现出降低IgAN患者IgA1异常糖基化程度的能力,其机制可能与之调节Comsc的基因表达有关。

异常糖基化IgA1分子在IgA肾病中的研究进展

IgA肾病(immunoglobulin A nephropathy,IgAN)作为一种全世界内最常见的原发性肾小球疾病,其发病机制至今尚不明确。IgAN是由多个连续的致病步骤诱导的,异常糖基化IgA1(galactose-deficient IgA1,Gd-IgA1)的产生被认为是第一步。公认的“序列四部打击学说”是IgAN普遍被认同的发病机制,其中Gd-IgA1成为了关键因素。本文献就对近年来IgAN中有关糖基化缺陷的IgA1(Gd-IgA1)分子的研究进展做一综述。

异常糖基化IgAl抗体在IgA肾病诊治中的作用研究进展

研究发现，异常糖基化IgAl抗体是导致IgA肾病（IgAN）发病的重要机制之一。该抗体水平与IgAN患者蛋白尿水平及肾脏病变程度有显著相关性，检测该抗体对IgAN的诊断具有指导价值，其敏感性和特异性可分别达到88％-89％及92％-95％。该抗体对评估临床预后具有指导意义，现对其在IgAN诊治的作用进行综述，为治疗IgAN提供新方向。

IgA肾病中IgA1异常糖基化的致病机制

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病,是发展为终末期肾病的主要病因,其病理机制复杂,临床表现多样化,组织形态学改变轻重不一。IgA肾病以肾小球系膜区IgA1沉积为病理特征,肾脏沉积的IgA1分子铰链区O-糖链半乳糖基减少,致使IgA1分子易于自身聚集并沉积在肾小球。糖基化酶缺乏、基因突变、免疫紊乱都可能导致IgA1异常糖基化的发生。IgA1分子的异常糖基化是IgA肾病发病的关键因素,但其具体产生原因和致病机制仍未明确,对IgA1异常糖基化的深入研究有助于了解IgA肾病的发病机制并提供新的治疗方向。

血清异常糖基化IgA1在40例IgA肾病诊断中的应用价值研究

目的探讨血清异常糖基化IgA1 (Gd-IgA1)在IgA肾病诊断中的价值,及其与肾功能损伤程度、肾脏病理改变之间的联系。方法收集2016年1月至2017年12月于中国医科大学附属盛京医院行肾脏病理诊断的IgA肾病患者40例(A组)、其他类型原发性肾小球肾炎患者20例(B组)以及20名健康体检者(C组)的血清,检测所有血清样本中Gd-IgA1水平及A、B组患者24 h尿蛋白定量、血清肌酐,计算e GFR,记录肾组织病理类型及Lee氏分级结果。通过绘制ROC曲线并计算曲线下面积,研究血清Gd-IgA1在诊断IgA肾病中的价值。结果 IgA肾病患者血清Gd-IgA1明显高于其他类型原发性肾小球疾病组和健康对照组,ROC曲线下面积为0.886,血清Gd-IgA1高于662.5 U/mL时提示存在IgA肾病可能,且血清Gd-IgA1水平与IgA肾病患者肾功能损伤程度及肾脏病理改变存在一定关系。结论对于不能进行肾脏病理检查的患者,检测血清Gd-IgA1水平对诊断IgA肾病有一定意义。

糖基化异常的IgA1分子与IgA肾病

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）是常见的原发性肾小球疾病之一，以反复发作的肉眼血尿或镜下血尿及蛋白尿为主要临床表现，部分患者可出现高血压或肾功能不全，它是导致肾功能衰竭的主要原因之一。IgAN 为一种自身免疫性疾病，涉及感染、遗传、自身免疫等多种因素，其准确的致病机制却仍不清楚。本文对 IgAN 的发病特点、IgA1的分子结构、IgA1的异常糖基化及其致病方式等作一综述。

婴儿先天性糖基化异常Ia型1例报告

目的探讨罕见遗传代谢病,先天性糖基化异常Ia型(CDG-Ia)的临床特点及诊疗。方法回顾分析1例因脑病及肝病被发现的CDG-Ia型婴儿的临床资料及基因检测结果,并复习相关文献。结果男性患儿,生后3个月出现颜面、躯干部皮疹,运动发育落后,营养不良,面颊部脂肪较丰满,四肢肌张力低下,双侧乳头凹陷。检查发现肝功能异常,轻度肾功能损害;发育商低下。头颅磁共振检查提示双侧额、颞部脑沟增宽,小脑萎缩。尿有机酸、血氨基酸及酯酰肉碱谱、生物素酶活性正常。基因测序显示患儿PMM2基因存在两处杂合突变点c.430T>C(p.F144L)及c.713G>C(p.R238P),确诊为CDG-Ia。患儿父母健康,各携带一个致病突变。患儿曾有一兄,智力运动障碍,8个月时死于肝肾功能损害、肾积水。结论CDG-Ia为常染色体隐性遗传病,对于不明原因的多脏器损害,特别是合并智能运动发育落后、斜视、乳头凹陷、小脑萎缩的患儿应该考虑本病的可能,PMM2基因检测有助诊断。

先天性糖基化异常Ⅰa型患儿临床特征及基因分析

先天性糖基化异常(congenital disorder of glyco-sylation,CDG)是一组由常染色体隐性遗传引起的聚糖合成或与其他复合体(蛋白质和脂质)结合过程缺陷引起先天性代谢病,最早于1980年报道[1],根据缺陷发生环节的不同可分为CDG-Ⅰ和CDG-Ⅱ2个亚类,先天性糖基化异常Ⅰa型(CDG-Ⅰa)是目前在CDG中最常见的亚型,但检索CDG-Ⅰa/PMM2-CDG国内外文献资料,关于CDG我国仅有个例报告,且未对此病进行系统分析复习,CDG临床表现多样,病变涉及几乎所有器官系统,现回顾分析本院1例经基因确诊的CDG-Ⅰa型患儿的临床资料,并结合国内外文献进行分析,提高对此型的认识。

GRP78异常O-糖基化对乳腺癌细胞侵袭迁移的影响

为了探索O-糖基化异常对GRP78促进人乳腺癌MCF-7细胞侵袭转移能力的影响,克隆人GRP78基因,利用点突变技术,构建了GRP78野生型及T648A、T648G2个糖基化位点突变真核表达载体.Western blot检测外源性GRP78在MCF-7细胞中的表达.利用划痕修复实验和transwell侵袭小室实验,研究GRP78第648位Thr突变后引起的异常糖基化对其生物学功能的影响.划痕实验结果显示与野生型相比,转染突变体的MCF-7细胞的覆盖面积较少.Transwell检测结果显示突变体转染组的侵袭细胞数少于对照组,说明GRP78 O-糖基化缺失后明显降低了其促进MCF-7细胞侵袭迁移的能力.本研究为深入探讨O-糖基化在介导GRP78生物学功能中的作用机制奠定了基础.