亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)小分子抑制剂研究进展

为了维持增殖,肿瘤细胞依赖于一碳代谢来支持嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(Methyle-netetrahydrofolate Dehydrogenase 2,MTHFD2)是肿瘤转化过程中上调程度最高的酶之一,作为线粒体亚甲基四氢叶酸脱氢酶和环水解酶参与一碳代谢。由于MTHFD2仅在胚胎发育期间正常表达,而在正常成人组织不表达或低表达,因此这为根除肿瘤细胞同时保留正常细胞提供了选择性的治疗靶点。综述了近年来已报道的MTHFD2抑制剂的开发、优化和最新进展,讨论其作为抗肿瘤药物的治疗潜力,并提出未来开发的潜在挑战。

磁共振波谱评估2-羟基戊二酸在胶质瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究意义

目的:基于磁共振波谱检测2-羟基戊二酸(2HG)在异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变状态的胶质瘤中的研究价值。方法:收集2021年1月—2022年6月在佛山市第一人民医院术后病理诊断为胶质瘤的患者21例,男性13例,女性8例,年龄27~73岁,中位年龄44岁,平均年龄46.2岁,病理分型:IDH基因突变组和IDH基因野生组,低级别胶质瘤组(Ⅰ~Ⅱ级),高级别胶质瘤组(Ⅲ~Ⅳ级)。所有患者扫描方案:MR平扫加增强及MRS。患者的IDH基因突变,采用Mann-Whitney U检验分析IDH基因突变组与IDH基因野生组间的2HG的差异,胶质瘤分级与IDH基因突变的相关性采用Spearman等级相关检验。结果:IDH基因野生组:14例,IDH基因突变组:7例,低级别胶质瘤组(Ⅰ~Ⅱ级):12例,高级别胶质瘤组(Ⅲ~Ⅳ级):9例。IDH基因突变组的2HG蓄积浓度为1.34(1.21,1.42)mmol/L,IDH基因野生组的2HG蓄积浓度为0.00(0.00,0.00)mmol/L。IDH基因野生组及突变组间2HG蓄积浓度差异有统计学意义(P<0.001),对鉴别诊断的灵敏度和特异度也最高,分别为85.7%、81.4%。IDH基因突变组2HG蓄积浓度与胶质瘤分级有一定的负相关性(rS=-0.545,P<0.001)。结论:2HG可预测IDH基因突变状态,对不同级别胶质瘤无创评估。

突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的临床研究进展

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。异柠檬酸脱氢酶突变被证实是驱动肿瘤发生的机制之一。IDH突变常发生在酶活性位点,突变发生后会改变酶的功能,从而催化肿瘤代谢产物D-2-羟戊二酸(D-2-HG)生成积累,导致细胞表观遗传异常,阻断正常细胞分化,进而促进肿瘤发生。因此,靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶,是一种有效的肿瘤治疗策略。目前,FDA已批准靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1)的Ivosidenib、Olutasidenib以及靶向抑制异柠檬酸脱氢酶2(mIDH2)的Enasidenib用于治疗带有IDH突变的急性髓系白血病(AML)。本文主要讨论了突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂目前临床的研究进展,为开展突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂研究工作提供参考。

变异型异柠檬酸脱氢酶2抑制剂enasidenib mesylate

Enasidenib mesylate(商品名Idhifa~,曾用名AG-221)是首例进入临床试验的特异性变异型异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehydrogenase-2,IDH2)抑制剂,于2017年8月1日由美国FDA批准上市,用于治疗伴有IDH2突变的难治性或复发性急性髓细胞性白血病(relapsed or refractory AML,R/R AML)成年患者。不同于传统AML化疗药物的作用机制,enasidenib通过抑制变异型IDH2酶活性,减少致瘤代谢物2-羟戊二酸的产生进而间接抑制肿瘤生长。Enasidenib对于IDH2变异的晚期髓系恶性肿瘤老年患者具有良好的耐受性。本文对其临床前药效学、药动学、临床研究以及安全性等进行综述。

Crispr-Cas12a在成人弥漫性胶质瘤异柠檬酸脱氢酶2基因突变检测中的应用

目的探讨Crispr-Cas12a方法对成人弥漫性胶质瘤异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)基因R172K单核苷酸多态性的检测效能。方法选择2019年1月至2022年9月手术切除的初治成人弥漫性胶质瘤组织样本112例,利用Crispr-Cas12a方法和直接测序法检测样本IDH2-R172K位点突变情况,以直接测序法为金标准。结果112例中,9例IDH2-R172K突变型,103例IDH2-R172K野生型。ROC曲线分析显示,曲线下面积为0.967,约登指数为0.892,最佳截断值为590。以590作为IDH2-R172K突变型和野生型样本的阈值,Crispr-Cas12a法的灵敏性为96.3%(95%CI 81.7%~99.3%),特异性为92.9%(95%CI 89.5%~95.3%)。Crispr-Cas12a法与直接测序法一致性检验Kappa值为0.658,一致性较好。结论Crispr-Cas12a方法能快速、准确地检测成人弥漫性胶质瘤组织样IDH2-R172K突变情况,可作为术中快速检测IDH2-R172K突变的方法。

异柠檬酸脱氢酶1/2突变及其抑制剂在脑胶质瘤中的研究进展

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是体内具有脱羧作用的氧化还原酶,是三羧酸循环的重要组成部分,在能量代谢中发挥重要作用。IDH1/2突变后能够产生高水平的2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaric,2-HG),抑制胶质瘤干细胞分化,上调VEGF的表达,促进肿瘤微环境的形成,产生高水平的缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)促进胶质瘤侵袭,最终导致脑胶质瘤的发生发展。因此针对该靶点的抑制剂和疫苗的研究,将会为脑胶质瘤患者的治疗带来希望。

异柠檬酸脱氢酶基因突变治疗的研究进展

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)作为三羧酸循环的关键酶,在细胞能量代谢中发挥重要作用。IDH基因突变可引起该酶的活性发生改变,导致大量肿瘤代谢物2-羟基戊二酸蓄积,从而引起严重的表观遗传调控紊乱和基因表达失调,促进肿瘤发生。近年来研究表明,IDH1和IDH2突变与胶质瘤、急性髓系白血病、肝内胆管癌等多种肿瘤的发生发展及其临床治疗具有密切关系。将IDH基因突变作为检测胶质瘤、急性髓系白血病、肝内胆管癌等肿瘤发生的分子标志物,以及靶向药物的开发位点具有重要意义。本文就IDH突变机制及其与多种肿瘤发生发展的关系,以及IDH突变治疗在基础研究和药物临床研究中的进展作一综述。

突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂治疗胶质瘤的研究进展

胶质瘤常伴随异柠檬酸脱氢酶的突变,催化α-酮戊二酸转变为2-羟基戊二酸并大量蓄积,导致DNA/RNA甲基化,影响细胞分化。突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂通过与肿瘤细胞中突变体特异性结合,使其失去催化α-酮戊二酸转变为2-羟基戊二酸的功能,引起下游信号通路的改变,达到抑制肿瘤生长的效果。总结突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂治疗胶质瘤的研究进展,重点介绍作用机制、共晶结构、临床试验等,并且讨论了发展方向。

异柠檬酸脱氢酶1/2突变与胶质细胞瘤的发生

胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤。根据组织病理学特点与临床标准世界卫生组织（WHO）将胶质瘤分为I～Ⅳ级，一般认为I级胶质瘤为良性肿瘤，可通过手术切除治愈，且很少发生恶性进展；相比之下Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤具有一定侵袭性且恶性程度更高，预后较差；恶性程度最高且预后最差的是Ⅳ级胶质母细胞瘤（glioblastomamultiforme，GBM）。

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)已经成为恶性血液疾病和各种实体瘤及神经胶质瘤的重要作用靶点。为了设计新的活性较高1DH1抑制剂,对现有的化合物做了一系列研究工作,包括分子对接及三维定量构效关系研究(3D-QSAR)。针对38个喹啉酮类IDH1小分子抑制剂,运用CoMFA和CoMSIA研究了该类化合物分子结构与抑制活性的关系,同时对这类化合物进行分子对接并观察小分子与1DH1蛋白的结合效果。研究发现:CoMFA模型(Q^(2)=0.754,R^(2)=0.946)和CoMSIA模型(Q^(2)=O.545,R^(2)=0.955)是可靠的,且具有一定的预测能力,该类化合物与蛋白结合主要通过氢键相互作用。根据以上信息设计了8个新化合物,所设计的新化合物活性较高,可为以后开发高效IDH1抑制剂提供理论参考。

异柠檬酸脱氢酶-2在白血病细胞诱导细胞分化中的靶向抑制

许多人体所患的癌症,尤其是神经胶质瘤和急性髓细胞性靶细胞(AML)都会出现异柠檬酸脱氢酶-1和异柠檬酸脱氢酶-2(IDH1和IDH2)基因突变,这是两种能编码代谢酶。近期的研究发现通过设计能抑制这两种代谢酶基因变异的小分子(AGI-6780),可分别减缓白血病和脑肿瘤细胞的生长。以IDH1和IDH2的变异作为标靶并诱使癌性细胞分化可能是一种有希望的治疗途径。

长期生存的胶质母细胞瘤患者临床特点及异柠檬酸脱氢酶1/2基因突变分析

目的探讨长期生存胶质母细胞瘤(GBM)患者的临床特点及与经典分子标记物异柠檬酸脱氢酶1/2基因(IDH1/2)突变的关系。方法对92例生存期达3年以上的原发性GBM病例进行回顾分析,分析指标包括患者的临床特征,治疗方式,分子标记物IDH1/2是否突变,总体生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。结果进行手术治疗的新诊断GBM患者共368例,术后至少存活3年的GBM患者共92例(25%),平均(45.6±2.8)岁,KPS评分为(80±10)分。约1/2患者手术切除达到了T2/Flair像异常信号的全切除甚至脑叶的扩大切除(局限在非功能区的脑叶肿瘤),对于部分部位深在或者功能区、危险部位的肿瘤至少做到T1增强像的全切除。OS为3~8年,中位OS为54.6个月;1、3、5年的无进展生存率分别是89.5%、56.3%和48.2%。92例长期生存的GBM患者有84例肿瘤标本符合检测要求,其中IDH1/2突变型(IDH1/2+)有16例(16/84,19.0%),IDH1/2野生型有(IDH1/2-)68例(68/84,81.0%),但是在IDH1/2+组及IDH1/2-组之间OS和PFS均差异无统计学意义(P>0.05)。结论积极的手术切除是患者长期生存的必要条件,IDH1/2突变作为经典预后指标,在长期生存的GBM患者中并不适用。

突变异柠檬酸脱氢酶1及其抑制剂的研究进展

异柠檬酸脱氢酶家族(isocitrate dehydrogenase,IDHs)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,可催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(2-OG)。IDH家族包含三种同工酶(IDH1、IDH2和IDH3),其中IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体,而IDH2和IDH3则定位于线粒体中。在胶质瘤、AML、胆管癌、软骨肉瘤、肺癌等多种人类疾病中,存在IDH1催化位点关键精氨酸突变(R132H、R132C、R132L和R132S),其中R132H与R132C最为广泛。这些突变酶获得了新形态活性:将2-OG进一步还原为D-2-羟基戊二酸(D-2-HG),进而导致IDH1突变细胞中D-2-HG的含量大量积累,而D-2-HG是一种致癌代谢物,能促进肿瘤的发生与发展。目前,突变异柠檬酸脱氢酶1(m IDH1)已经成为一个很有潜力的治疗靶点,但大多数m IDH1抑制剂仍然处于临床试验阶段,只有AG-120(Ivosidenib)被FDA批准上市,用于治疗复发性/难治性急性髓系白血病。该综述重点讨论IDH1突变酶的潜在抑制剂及其在恶性肿瘤中的研究进展,为开展m IDH1抑制剂研究工作提供参考。

异柠檬酸脱氢酶2在急性髓系白血病中的研究进展

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病。异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehychogenase 2,IDH2)突变是近年来在AML中发现的一种新的突变,可能参与白血病的发病过程。IDH2在正常核型的成人AML中发生率较高。不同亚型的IDH2突变对AML患者的临床特征及预后存在不同影响。IDH2的突变是稳定的,可作为AML及微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)的检测指标,并指导AML患者的临床治疗和预后判断。本文就IDH2突变在AML的研究进展作一综述。

异柠檬酸脱氢酶2突变或诱导机体产生肉瘤

线粒体内依赖辅酶NADP＋的异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）在新陈代谢中起重要作用,IDH2催化异柠檬酸脱氢生成α-酮戊二酸（αKG）,参与三羧酸循环。而当其发生突变时,IDH2则催化异柠檬酸生成2-羟戊二酸（2HG）,并竞争性抑制αKG的DNA-组蛋白脱甲基酶,导致细胞分化功能受损。

脑胶质瘤患者异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2基因突变与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子区甲基化的相关性研究

目的探讨脑胶质瘤患者异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2基因突变与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子区甲基化的相关性。方法回顾性分析汕头市龙湖区第二人民医院普外科2018年1月至2020年2月脑胶质瘤患者60例临床资料,观察脑胶质瘤患者IDH 1/2基因突变与MGMT基因启动子区甲基化,观察IDH 1/2基因突变与MGMT基因启动子区甲基化相关性分析情况。结果18例患者检测出IDH 1/2基因突变,其中WHO的分级Ⅱ级8例、Ⅲ级7例,Ⅳ级3例,分级在IDH 1/2基因突变分布中,差异有统计学意义(χ^(2)=108.454,P=0.000),33例患者检测出MGMT基因启动子区甲基化,其中WHO的分级Ⅰ级2例、Ⅱ级8例、Ⅲ级8例,Ⅳ级15例,分级在MGMT基因启动子区甲基化分布中,差异无统计学意义(χ^(2)=0.527,P=0.538)。IDH 1/2基因突变与MGMT基因启动子区甲基化呈现明显正相关,差异有统计学意义(r=0.368,P=0.014)。结论脑胶质瘤患者IDH1/2基因突变与MGMT基因启动子区甲基化呈正相关,为指导临床诊断治疗提供了理论依据。

异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环重要的代谢酶。近年来,在急性髓细胞白血病(acute myeloidleukemia,AML)中IDH成为突变最频繁的肿瘤代谢基因。与其他基因的突变不同,该基因突变后获得的新功能可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)产生肿瘤代谢物二羟基戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2-HG)。而细胞中升高的D-2-HG可直接通过遗传表观调控、细胞信号转导、骨髓微环境变化等方式影响骨髓细胞的分化和增殖,诱发AML。目前,新型的IDH2抑制剂AG-221和IDH1抑制剂已成为靶向治疗AML患者中IDH突变的临床一线药物。该文主要针对IDH突变及其突变特点、突变产生的代谢物对AML的形成机制、肿瘤代谢物的代谢通路以及IDH抑制剂的研究进展进行综述。

新型异柠檬酸脱氢酶1选择性抑制剂——奥鲁替尼

奥鲁替尼是由Forma Therapeutics研发的靶向突变异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)的强效、选择性、口服小分子抑制剂,2022年12月1日FDA批准上市,用于治疗具有易感性IDH1突变的复发和难治性急性髓系白血病成年患者。临床研究显示,奥鲁替尼疗效较好,耐受性良好,常见不良反应为恶心、疲劳不适、关节痛、便秘、白细胞增多症、呼吸困难、发热、皮疹、黏膜炎、腹泻和转氨酶升高。本文就奥鲁替尼的作用机制、药动学、临床疗效评价和不良反应等进行综述,旨在为临床合理用药提供参考。

异柠檬酸脱氢酶突变和神经胶质瘤

异柠檬酸脱氢酶(IDHs)单密码子发生的突变与胶质瘤的发生发展密切相关。目前认为IDHs的突变使其原有的酶活性丧失,但却能将α-酮戊二酸(α-KG)转变为双加氧酶抑制剂——2-羟戊二酸(2-HG),导致HIF-1α的表达增加和全基因组表观遗传学的改变,从而诱导神经胶质瘤的发生。自2008年IDH1突变在胶质瘤中被发现以来,对这种肿瘤相关代谢分子的突变研究越来越多。本文综述近年来关于IDHs突变在胶质瘤的筛查、鉴别诊断、预后及治疗方面的研究进展。

异柠檬酸脱氢酶异构体及其突变在恶性肿瘤的研究进展

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是人体内三羧酸循环代谢中所需的关键酶,有IDH1、IDH2、IDH33种异构体形式。近年来,越来越多的研究发现许多恶性肿瘤存在IDH突变及其代谢功能的改变,比如恶性胶质瘤、急性髓系白血病(AML)、肝内胆管癌、软骨肉瘤和甲状腺癌等。本文就IDH的分子结构及功能、IDH突变及其异构体作用、IDH突变与恶性肿瘤的发生发展关系及其对肿瘤预后的影响,IDH突变抑制剂在临床治疗中的效果等研究展开综述。以期未来能研发出更多针对不同肿瘤IDH突变的靶向药物。