d-生物素中间体合成工艺改进

通过Zn/TiCl4、H4AlLi/TiCl4、Zn Cu/TiCl3低价钛催化剂比较,选择了稳定的Zn Cu/TiCl3为催化剂,反应制得生物素中间体(6aR) 1,3 二苄基 4 (4 甲氧羰基丁基) 二氢 噻吩并[3,4 d]咪唑 2 酮(Ⅵ)。改用异氰酸苄酯为关环试剂环化合成了(7aR) 3 苯基 6 苄基 1H,3H 咪唑并[1,5 c]噻唑 5,7 二酮(Ⅲ),选用CH3COOH/(CH3CO)2O代替CH3COOH作溶剂,反应时间由17h缩短为3h,产率从75%提高到93%。以L 半胱氨酸盐酸盐为原料,依次以苯甲醛、异氰酸苄酯为关环试剂环化合成Ⅲ,以锌为还原剂于90℃下开环合成了N,N′ 二苄基 L 巯基海因(Ⅳ),经与己二酸单甲酯酰氯于0℃下的酯化反应引入侧链,Zn Cu/TiCl3为催化剂,反应得到Ⅵ,5步反应建立了生物素所需骨架结构,总产率达56%。