结核分枝杆菌对异烟肼和乙硫异烟胺/丙硫异烟胺耐药机制的研究进展

异烟肼是结核病化疗的基石,目前仍是治疗结核病的主要药物,乙硫异烟胺(ethionamide,Eto)/丙硫异烟胺(ethionamide,Pto)是异烟肼的类似物,属于二线抗结核药物,是耐多药结核病化疗方案的重要组成药物。异烟肼和Eto/Pto均抑制分枝菌酸的合成,两药存在部分交叉耐药机制,了解其抗结核作用机制尤其是分子学耐药机制,有助于正确选择抗结核药物,并将促进新靶标的抗分枝杆菌药物的开发。本文重点讨论结核分枝杆菌对异烟肼和Eto/Pto耐药机制的研究进展。

结核分枝杆菌对乙硫异烟胺/丙硫异烟胺耐药的机制及其增敏剂研究进展

乙硫异烟胺(ethionamide,ETH)/丙硫异烟胺(prothionamide,PTH)是异烟肼(isoniazid,INH)的类似物,属于二线抗结核药品,目前主要用于耐多药结核病(multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)的治疗。ETH/PTH的临床应用受到与INH交叉耐药,以及临床治疗剂量ETH、PTH杀菌作用弱和产生消化道不良反应的影响。最近几年来,基于ETH/PTH的分子作用机制的ETH增敏剂的研究也取得了明显进展。作者复习文献,主要从ETH/PTH耐药及INH交叉耐药机制、增敏剂研究等方面进行了总结。

乙胺吡嗪利福异烟片中各组分的高效液相测定方法

目的:建立高效液相色谱法测定乙胺吡嗪利福异烟片中盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平和异烟肼含量。方法:盐酸乙胺丁醇选用了苯乙基异氰酸酯为衍生剂进行柱前衍生化,用C_(18)色谱柱,甲醇-水-冰醋酸(70∶30∶0.2)为流动相,流速1.0mL·min^(-1),检测波长220nm。异烟肼和吡嗪酰胺用C_(18)色谱柱,以乙腈-0.02mol·L^(-1)磷酸二氢铵(2∶98)为流动相,流速1.0mL·min^(-1),检测波长263nm。利福平色谱条件为C_(18)色谱柱,以甲醇-乙腈-0.075mol·L^(-1)磷酸二氢钾-1mol·L^(-1)枸橼酸(30∶30∶26∶4)为流动相,流速1.0mL·min^(-1),检测波长254nm。结果:盐酸乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺及利福平分别在20～160,2～50,10～250,20～180μg·mL^(-1)的浓度范围内,呈良好的线性关系。结论:各成分测定方法简便,重现性好,特别是盐酸乙胺丁醇的衍生化方法反应迅速,条件容易控制,衍生化方法可靠,适用于抗结核固定剂量复合剂多成分的分离和含量测定。

荧光试剂异烟酰腙类化合物的合成

从异烟酸出发 ,先合成异烟酰肼 ,然后与羰基化合物进行缩合反应 ,合成了 9个新的异烟酰腙类试剂。用元素分析。

HPLC法测定乙胺吡嗪利福异烟片中4组分含量

目的:建立高效液相色谱法,测定乙胺吡嗪利福异烟片中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇含量。方法:利福平、异烟肼和吡嗪酰胺用C_(18)色谱柱(150mm×4.6mm,5μm),以-0.01M磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相进行梯度洗脱,流速1.0ml·min^(-1),检测波长254nm。盐酸乙胺丁醇选用C_(18)色谱柱(150mm×4.6mm,5μm),四氢呋喃-0.4%庚烷磺酸钠(含有0.016%硫酸铜,用磷酸调pH至4.5)(25:75)为流动相,流速1.0ml·min^(-1),检测波长258nm。结果:利福平、异烟肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇线性范围分别为16～160μg·ml^(-1)(r=0.9999),16～160μg·ml^(-1)(r=0.9999),53～532μg·ml^(-1)(r= 0.9998),80～320μg·ml^(-1)(r=0.9998),平均回收率为99.3%～99.5%。结论:方法简便,准确,可用于乙胺吡嗪利福异烟片中各组分的质量控制。

乙胺吡嗪利福异烟片的质量标准研究

目的建立乙胺吡嗪利福异烟片质量标准。方法采用高效液相色谱法测定乙胺吡嗪利福异烟片中盐酸乙胺丁醇利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的含量。结果盐酸乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺和异烟肼均具有良好的色谱行为。结论盐酸乙胺丁醇、利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的高效液相色谱含量测定方法,可以用于制剂的质量控制。

结核分枝杆菌对乙硫异烟胺1丙硫异烟胺耐药的机制及其增敏剂研究进展

耐药结核病(MDR-TB)是全球结核病控制的重大挑战。2019全球结核病播报数据显示,全球估计约有48.4万例为新发的耐利福平结核病(rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB),其中有78%为MDR-TB。中国是MDR-TB高负担国家之一,和印度、俄罗斯3个国家占了全球1/2的.MDR/RR-TB患者[1]。对一-线核心抗结核杀菌药品异烟肼(isoniazid,INH)、利福平(rifampicin,RFP)耐药的MDR-TB,需要二线抗结核药物治疗,WHO指南推荐4~5种抗结核药品组成MDR-TB治疗方案[2]。

丙硫异烟胺致白细胞 血小板降低一例

患者女，50岁，主因咳嗽、咳痰、发热1月余，门诊检查，红细胞沉降率（ESR）84mm／1h，血常规，肝、肾功能正常，胸部X线片显示右上肺斑片状阴影，遂以肺结核收治入院。患者平素体健，无高血压、肝炎等病史，但对青霉素类抗菌药物和利福平有过敏史。治疗时考虑患者为过敏体质、结合检查结果，逐一加用抗结核药物，2012年12月31日给予异烟肼注射液0．3g加入100mL 0．9％氯化钠注射液中，每日1次，静脉滴注，乙胺丁醇片0．75g，每日4次口服，次日早上患者出现颜面浮肿，双上肢红肿伴红色皮疹，考虑乙胺丁醇所致，停用，4h后症状缓解，改用吡嗪酰胺片0．5g，每日1次口服，2013年1月6日患者出现头晕、耳鸣、双上肢充血伴皮疹，立即停用吡嗪酰胺，给予10mg地塞米松注射液肌肉注射，2d后症状消失。

结核分枝杆菌异烟肼和丙硫异烟胺耐药及其交叉耐药相关机制研究进展

结核病是一种严重危害人类健康的呼吸道传染病。据世界卫生组织估算,2018年全球耐多药结核病患者数为48.4万。异烟肼是重要的一线抗结核药物,但其目前耐药情况比较严重。丙硫异烟胺,作为异烟肼耐药患者的替代治疗药物,与异烟肼存在部分的交叉耐药性。本文综述了异烟肼和丙硫异烟胺交叉耐药的相关机制,为异烟肼耐药及耐多药结核病患者的治疗提供科学依据。

丙硫异烟胺的热稳定性及其热分解动力学

通过热重法研究了抗结核药物丙硫异烟胺的热稳定性,计算了该药物的动力学参数并建立了热分解动力学方程.用Kissinger和Ozawa-Flynn-Wall两种方法计算该药物热分解过程的活化能E_a=54.65 kJ·mol^(-1).用Malek法推断该药物的动力学机理函数及指前因子A,其结果分别为f(α)=α^(0.391)(1-α)^(0.145),InA=13.12.此外,用差热法测定该物质的熔点、摩尔熔化焓和摩尔熔化熵,分别是414.09 K、23.21 kJ·mol^(-1)和56.06 J·mol^(-1)·K^(-1).

近红外光谱-偏最小二乘法无损定量分析异烟肼片

应用近红外漫反射光谱结合偏最小二乘法,对异烟肼片中异烟肼的含量进行分析,建立了近红外光谱数学校正定量分析模型,其对校正集样品的交互验证均方根误差(RMSECV)为0.00632.对预测集样品的预测均方根误差(RMSEP)为0.00603;回归系数为0.99456;加样平均回收率为99.772%.重现性实验相对标准偏差(RSD)为0.526%.结果表明,该方法预测精度高,且具有方便快捷、非破坏、无污染、可在线检测和重现性好等优点.

水杨醛异烟酰腙与镓荧光反应的研究

本文研究了荧光新试剂水杨醛异烟酰腙与镓的荧光反应,用紫外光谱法测定了试剂离解常数。在此荧光体系中,荧光配合物λ_(ex)=395nm、λ_(em)=480nm。在pH3.8、60％(V/V)乙醇介质中,测定的线性范围为0～1.0 μg/10mL,方法灵敏度为4×10^(-4)ppm。用荧光法测定了配合物的组成比及表观稳定常数。建立了镓的新荧光光度法,将其用于地质样品分析,精密度和准确度良好。

异烟酰肼缩水杨醛Schiff碱及其铜(Ⅱ)配合物的合成及表征

制备了异烟酰肼缩水杨醛Schiff碱(H2L)及其铜(II)配合物,经元素分析、IR光谱、UV-Vis光谱、电导率和热分析表征,确定了配合物的组成为[Cu(NO3)HL].2H2O,其中H2L=C13H11O2N3.

吡哆醛异烟酰腙与铝荧光反应的研究

合成了新荧光试剂吡哆醛异烟酰腙,研究了该试剂与铝的荧光反应体系,反应在pH4.85水溶液介质中进行,络合物的荧光激发波长λ_(ex)=410nm;发射波长λ_(em)=453nm。铝量在0～0.8μg/10ml范围内,荧光强度与铝量成正比,方法灵敏度为0.2ng/ml。络合物组成比1:1。实验了28种离子存在下的干扰情况。方法直接应用于化学试剂中痕量铝的测定,精密度好,结果令人满意。

耐多药和广泛耐药MTB的inhA基因突变与对丙硫异烟胺耐药的相关性分析

目的 了解耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核分枝杆菌（MTB）katG和inhA基因突变特征及其与对丙硫异烟胺（PTH）耐药的相关性.方法 选取2016年2月至2017年2月首都医科大学附属北京胸科医院确诊的132例MDR-TB或XDR-TB患者作为研究对象.研究对象临床分离株均培养阳性且鉴定为MTB,具有异烟肼（INH）、利福平（RFP）、左氧氟沙星（Lfx）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）及PTH的药物敏感性试验（简称＂药敏试验＂）结果,同时具有katG和inhA突变检测结果.分析MTB临床分离株katG和inhA突变特征及对PTH耐药的相关性.结果 132株临床分离菌株中MDR-MTB有89株（67.4%）、前广泛耐药结核分枝杆菌（pre-XDR-MTB）有26株（19.7%）、XDR-MTB有17株（12.9%）.菌株对PTH的总耐药率为22.7%（30/132）,在MDR-MTB、pre-XDR-MTB、XDR-MTB中分别为11.2%（10/89）、30.8%（8/26）、70.6%（12/17）.XDR-MTB对PTH的耐药率明显高于MDR-MTB（χ^2=30.57,P〈0.01）和pre-XDR-MTB（χ^2=6.55,P〈0.05）.inhA突变率（合并及不合并katG突变）在MDR-MTB、pre-XDR-MTB、XDR-MTB中分别为19.1%（17/89）、23.1%（6/26）、17.6%（3/17）.在MDR-MTB、pre-XDR-MTB、XDR-MTB的PTH耐药株中,只有5/10、4/8、3/12发生inhA基因突变. 结论 从MDR-MTB到XDR-MTB临床分离株,对PTH的耐药率明显增加,inhA基因突变率下降,inhA突变可能不是XDR-MTB对PTH耐药的主要原因,未检测到inhA突变的菌株并不一定对PTH敏感.

74例耐药肺结核应用丙硫异烟胺的药敏分析

目的对复治耐药的肺结核患者选用丙硫异烟胺(Th1321)治疗进行探讨.方法 74例肺结核患者在抗结核治疗前留早晨痰液标本做结核杆菌的罗氏培养及药物敏感试验.结果 74例耐药肺结核患者中,24例初治患者中Th1321的耐药率为41%;50例复治患者中Th1321的耐药率为81%.Th1321药物在耐药肺结核病例中已产生高度的耐药率,而更重要的是在对Th1321药物敏感的病例中,除初、复治各有1例对其他3种不同种类的抗结核药物敏感外,其余病例同时有4～6种不同种类抗结核药物敏感.结论 Th1321耐药率高,在无药物敏感结果时,制定抗结核方案时慎重选用Th1321治疗.

左氧氟沙星、力克肺疾、丁胺卡那、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺联合治疗耐多药肺结核临床疗效观察

目的评价左氧氟沙星、力克肺疾、丁胺卡那、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺联合应用在耐多药肺结核中的疗效。方法118例耐多药肺结核患者随机分为治疗组(60例)和对照组(58例)。治疗组采用左氧氟沙星、力克肺疾、丁胺卡那、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺联合方案;对照组采用氧氟沙星、力克肺疾、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合方案,疗程为15个月。结果117例患者完成全部疗程。治疗组痰菌阴转率83%,对照组痰菌阴转率55%,痰菌阴转率治疗组明显高于对照组(P<0.01)。结论采用3VDAThZ/12VDTh方案治疗耐多药肺结核效果满意,值得推广应用。

吡啶衍生物研究:Ⅲ.异烟腙类化合物的合成及其生物活性

本试验合成了一系列异烟姘的综衍生物。生物活性试验表明，其中大部分有一定的杀菌活性，尤其对水稻纹枯病有良好的抑制作用，部分还有一定的抗烟草花叶病毒活性。

锰-过氧化氢-吡哆醛异烟酰腙动力学荧光分析法的研究

合成了新荧光试剂吡哆醛烟酰腙。详细研究了锰-H_2O_2-吡哆醛异烟酰腙动力学荧光新体系,发现催化氧化产物的荧光激发波长为350nm,发射波长为440nm,反应在pH9.5介质中进行。在固定时间下,锰量在0～50ng/ml范围内,荧光强度与锰量成正比,方法检出下限为0.05ng/ml,试验了34种离子存在下的影响,绝大部分离子允许量在250倍以上,说明该法有良好的选择性。方法直接应用于水样分析,结果令人满意。