基于异类相使理论的PD-L1阻断药联合扶正中药治疗肺癌探析

机体的免疫功能在肺癌的发生发展过程中具有重要意义。PD-1/PD-L1信号通路的激活可形成免疫抑制性肿瘤微环境,导致免疫逃逸的发生。中医药在调节免疫微环境,提高机体免疫力等方面疗效确切。基于中医“异类相使”的配伍理论,针对肺癌患者气、血、阴、阳不足进行辨证施治,采用具有扶正功效的药物与PD-L1阻断药物相结合,可为中医药防治肿瘤的研究提供新思路。

基于阴阳学说探讨“异类相制”

“异类相制”是近年新提出的中药减毒配伍新理论,它源于中医药传统理论和临床实践,具有丰富的内涵、具体的应用形式和一定的临床指导价值。“异类相制”与阴阳关系密切。阴阳对立统一的辨证关系,是“异类相制”的重要理论基础:阴阳对立互制和互根转化是“异类相制”减毒的途径,阴阳自和平衡是“异类相制”减毒的核心;“异类相制”是阴阳对立统一整体观指导中药减毒配伍实践的创新发挥和应用。本文试从阴阳角度对“异类相制”做出简要分析,以期从基础上解读其理论,有助于更好地理解其内涵和指导临床实践。

从物质-代谢-毒性关联视角多维度解析雷公藤复方配伍“异类相制”减轻肝损伤机制

雷公藤是治疗风湿免疫病的常用药物,但其毒副作用明显。根据雷公藤复方临床应用实践所提出的“异类相制”理论,以清络通痹方为载体,选择临床常见的肝毒性为切入点,从物质-代谢-毒性关联视角多维度探索雷公藤复方配伍“异类相制”减轻肝损伤机制。清络通痹方配伍能调节雷公藤自身代谢和内源性糖脂代谢而发挥减毒效应;通过调控核受体-代谢酶、Nrf1-线粒体和Nrf2-抗氧化途径,改善脂质过氧化损伤、线粒体损伤和肝细胞过度自噬与凋亡,从而起到保护肝脏的作用;不同功效药物配伍通过细胞、分子调控网络的不同环节、不同靶点发挥的减毒效应也体现了“异类相制”的特征。为方药配伍理论源头创新及指导雷公藤的临床安全合理应用提供科学依据。

从中药复方配伍减毒的物质基础探讨“异类相制”理论的研究思路

"异类相制"理论源于临床,是传统中医药理论传承基础上的创新,对有毒中药的临床应用起着重要的指导作用。在异类相制理论的指导下,对中药复方配伍减毒的物质基础进行深入分析,方能阐明配伍减毒效应的内在机制。在物质基础的层面探讨中药复方配伍减毒的作用机制,应从毒性的化学成分、毒性成分的代谢、毒性物质与效应的相关性三个途径入手,充分借鉴现代科学领域的最新技术和研究方法,加强多学科协作,进行研究探索。

《天问》中动物异类相触事象考释

《天问》中的动物异类相触事象与我国古代氏族集团的联合与冲突相关。动物相亲为联合标志 。

基于“异类相制”的马钱子复方配伍减毒的代谢组学研究

目的:马钱子是通络止痛的要药,但其不良反应临床上常有发生,基于中医"异类相制"理论探讨马钱子复方配伍减毒,以期为临床合理用药提供参考。方法:采用血清生化检测、肾组织病理HE染色技术,观察血清生化指标CREA和UREA以及肾脏组织病理变化,并利用UPLC-TOF-MS分析方法获得马钱子组、健脾通络复方组和对照组大鼠血清代谢轮廓,运用正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)和变量重要性投影(VIP)值筛选差异性代谢产物。结果:马钱子组中血清CREA和UREAL上调,HE染色显示马钱子组大鼠肾组织病变严重,健脾通络复方组能逆转此趋势,改善病变。UPLC-TOF-MS分析各组大鼠血清代谢轮廓获得这些肾毒性生物标志物主要有喹啉酸、L-脯氨酸、肌酸酐、吲哚乙酸、胍基丁二酸、同型半胱氨酸、L-精氨酸、柠檬酸、牛磺酸,代谢通路富集分析关联到牛磺酸和次牛磺酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、精氨酸生物合成、三羧酸循环、色氨酸代谢等主要代谢通路。结论:该研究从代谢的角度阐明马钱子肾毒性机制可能与氨基酸代谢异常、能量代谢紊乱、氧化应激有关,而配伍后的健脾通络方对肾脏具有明显减毒作用,科学揭示了中医配伍减毒的科学内涵。

基于“异类相制”理论探讨中药的“毒”“效”物质基础

在中医理论指导下,诠释了中药产生“毒”“效”作用的内涵,分析了有毒中药的毒性与效应之间的内在关系。基于该课题组提出的“异类相制”理论,解析复方配伍减毒增效的内涵。通过从物质基础方面提出有毒中药未来研究的新方法,来深入分析中药复方配伍减毒增效的物质基础,探索毒效物质角色转换的内在机制,为开展减毒增效研究寻求安全有效的用药途径。

唐传奇中人与异类相恋作品之比较

唐传奇中艺术成就最高的当属婚恋题材的小说,其中大多数为现实主义的作品,但也有许多志怪题材的婚恋故事,在人物刻画、结构组织、细节描写方面取得了很高的艺术成就。

基于“异类相制”理论探讨清络通痹方中雷公藤减毒原理

中药复方配伍是有毒中药减毒存效或增效的主要方法。介绍了“异类相制”复方配伍减毒理论的背景、内容和要点,“异类相制”复方配伍减毒理论主要包括性味相制、异效相制、扶正制毒三部分内容,并对清络通痹方中雷公藤配伍减毒的原理进行了解析,最后阐释了“异类相制”复方配伍减毒理论的科学内涵。

“异类相制”理论及其指导下的有毒中药应用策略

有毒中药功专效捷,其安全应用已成为临床亟待解决的难题,而配伍减毒是有毒中药临床合理应用、发挥其疗效优势的重要方法。“异类相制”理论形成于长期的临床实践认知,是临床经验的提炼升华,其含义为有毒中药通过与不同性味、不同功效中药的合理配伍,以调其偏性、制其毒性。“异类相制”理论涵盖了性味相制、异效相制、扶正制毒的配伍减毒方式及交互相呈关系,各药物配伍所起的相反相成作用是其内涵的延伸,可从物质基础、效应机制两方面阐释其原理。在此理论指导下,能够优化有毒中药复方配伍方法,为临床有毒中药的配伍组方提供新策略,实现复方的减毒增效。

药对在脾胃病中的运用

中焦脾胃具有腐熟水谷,吸收精微,进而将营养物质上输转送到全身的生理特点。病理上常因饮食失节,或七情内伤,或将息失宜,致令中焦沤渍功能失常,使寒、热、食、湿、痰、瘀内蕴,形成寒热互结、虚实并存、阴虚夹湿、中虚气滞等多种复杂临床症候。认为在辨证论治的同时,合理应用药对,可增强功效。从同类相须、异类相使、反类相制三方面对脾胃病常用药对进行了分析和总结。

基于“异类相制”的雷公藤复方配伍减毒代谢组学研究

采用基于气相色谱质谱联用技术(GC-MS/MS)的代谢组学方法,分析雷公藤复方配伍前后对大鼠血浆中内源性代谢物的变化,以期阐明基于"异类相制"中医理论的清络通痹方对雷公藤的配伍减毒机制。通过GC-MS/MS分析获得空白对照组、雷公藤组和清络通痹方组大鼠血浆代谢轮廓,正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)显示3组在得分图上区分明显,清络通痹方组各观测值存在着向正常组移动的趋势,提示了清络通痹方的配伍减毒功效。通过变量重要性投影(VIP)值和单因素方差分析筛选差异性代谢物,发现雷公藤组中生糖氨基酸包括丙氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、脯氨酸等水平显著升高,支链氨基酸缬氨酸和异亮氨基酸水平下降,清络通痹方则能够逆转氨基酸水平的紊乱。进一步的代谢通路分析提示清络通痹方配伍减毒机制可能与谷氨酸和谷氨酰胺代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢相关。该研究从代谢的角度,说明了雷公藤肝脏毒性的发生与氨基酸代谢,能量代谢等过程密切相关,而清络通痹方通过改善机体氨基酸水平发挥配伍减毒作用。

基于“异类相制”理论探讨雷公藤肝毒性配伍减毒的作用

雷公藤作为治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的首选药,其所含化学成分复杂,具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等作用,是目前国内外研究的热点天然药物之一。但在使用中雷公藤所引起的肝损伤报道频繁发生,大大限制了其临床应用。依据"异类相制"的中药配伍理论,对雷公藤肝毒性减毒方面的有关文献进行归类分析,提出雷公藤肝毒性配伍减毒的组方原则,以期为提高雷公藤临床应用的安全性提供参考。

基于“异类相制”理论的雷公藤复方配伍对CYP450酶系的影响

目的:以"异类相制"理论为指导,观察雷公藤不同中药复方配伍后对雷公藤肝脏毒性的影响,并探讨其机制。方法:将SD大鼠随机分为8组,分别为:空白组、雷公藤单药组、清络通痹复方组、雷公藤多苷片组、雷公藤+生地黄组、雷公藤+三七组、雷公藤+青风藤组、雷公藤+僵蚕组,灌胃给药30d。以生化和病理检查综合评估肝毒性,并采用"Cocktail"底物探针法评价雷公藤的不同配伍对大鼠肝微粒体体外温孵体系中细胞色素P450酶(CYP450)各亚型的影响。结果:雷公藤单药组、雷公藤多苷片组、雷公藤+青风藤组、雷公藤+僵蚕组与空白组比较可见多项生化指标明显差异,服用清络通痹复方、配伍三七或生地黄可较单药组降低ALT、AST指标(P<0.01,P<0.05)。病理检查回示,雷公藤和不同配方组合应用后,肝细胞损伤程度减轻。各用药组较空白组CYP3A、CYP2C9、CYP2C19的特异性底物终浓度增高,其羟基化代谢产物终浓度下降(P<0.05,P<0.01),提示服用雷公藤可导致肝内CPY3A、CYP2C9,CPY2C19酶活性的下降。和单药组对比,雷公藤经配伍后均可改善单药对CYP3A和CYP2C19的抑制。其中,三七对改善雷公藤单药对CYP3A的抑制作用比较明显(P<0.05),而生地黄对改善雷公藤单药对CYP2C19的抑制作用比较明显(P<0.05)。结论:清络通痹复方配伍可明显减轻雷公藤的肝毒性。经一一拆方与雷公藤配伍后,发现雷公藤与生地黄和三七配伍后可减轻其肝毒性,其减毒机制可能与生地黄和三七缓解了雷公藤对CYP3A和CYP2C19的抑制相关。

清络通痹精简方中雷公藤“异类相制”减毒机制的化学基础

目的:通过测定清络通痹精简方、单味雷公藤、雷公藤配伍三七、雷公藤配伍地黄组合中雷公藤3种毒性成分雷公藤甲素、雷公藤红素、雷公藤内酯甲的溶出含量,从化学成分角度探索"异类相制"减毒的规律,为雷公藤的临床配伍减毒应用提供实验依据。方法:利用高度选择性和灵敏度的三重四级杆质谱(LC-MS/MS)同时对3种有效成分——雷公藤甲素、雷公藤红素和雷公藤内酯甲进行检测,比较单味雷公藤组、雷公藤配伍三七组、雷公藤配伍地黄组、清络通痹精简方组中3种有效成分的溶出变化。结果:雷公藤药材水提液中雷公藤甲素的含量最高,雷公藤内酯甲次之,雷公藤红素的含量最低。而当雷公藤药材用量相同的情况下,雷公藤中3种有效成分在不同配伍环境下的溶出趋势一致,溶出顺序为单味雷公藤组>雷公藤配伍地黄组>雷公藤配伍三七组>清络通痹精简方组。结论:在配伍组合中三七对雷公藤3种有效成分的溶出有显著地抑制作用,地黄的抑制作用较弱,而清络通痹精简方中雷公藤3种有效成分的溶出明显降低。该研究结果为雷公藤的临床"异类相制"配伍减毒理论提供了实验依据。

基于“异类相制”理论探讨中药复方的配伍减毒作用

复方治疗是中药临床应用的主要形式。依据临床遣药组方实际,在传统"七情"配伍理论,"君、臣、佐、使"制方原则基础上,提出"异类相制"的观点,探讨中药复方的配伍减毒作用。中药复方的配伍减毒主要通过不同性味、不同功效药物的合理配伍,以调其偏性、制其毒性,起到全面兼顾病情、增强药效、减轻或消除毒性的作用。"异类相制"配伍减毒的主要方式有寒热相制、异效相制、扶正制毒。复方配伍减毒的作用机制可从毒性的物质基础、毒性成分的代谢、毒效相关性等途径进行研究探索。

基于“异类相制”理论探讨周学平应用雷公藤治疗风湿免疫病的临床经验

雷公藤治疗风湿免疫病临床疗效确切,是医学界公认的有效药物,然而雷公藤具有效毒二重性,在发挥免疫调节作用的同时,也出现肝、肾、消化道等毒性,限制了其在临床的应用。因此,寻求既能发挥它的药理功效,同时又能减轻毒性的方法,是临床应用中亟待解决的难题。周学平教授提出“异类相制”理论,从气味相制、异效相制、扶正制毒3个方面,指导雷公藤在风湿免疫病中的配伍运用,临床疗效良好,未见明显毒性。

基于“异类相制”理论探讨雷公藤的复方配伍减毒

雷公藤作为疗效确切的免疫抑制剂常用于治疗多种风湿免疫病,但也是不良反应报道最多的中药之一。在传统中药配伍原则基础上提出"异类相制"理论,即有毒中药通过与不同性味、不同功效中药的合理配伍,以调其偏性、制其毒性,既能减轻或消除毒性,又可全面兼顾病情、增强药效。基于"异类相制"理论开展的系列研究,在奠定临床实践基础的同时探讨雷公藤复方配伍减毒的现代生物学机制,深层诠释"异类相制"理论的科学内涵,为雷公藤类有毒中药的临床安全合理应用提供思路。

基于功效-物质-机制探讨异类相制理论的科学内涵

异类相制理论的核心思想认为有毒中药通过与不同性味、功效中药的合理配伍以实现调偏制毒,强调从整体辨证组方中考察有毒中药复方配伍减毒的效应,解析其组方原理。异类相制配伍减毒的方式主要有性味相制、异效相制、扶正制毒,减毒机制可归纳为缓解氧化应激损伤、改善药物代谢酶异常、调节能量代谢紊乱等。从功效-物质-机制关联性角度深层次探讨异类相制理论的科学内涵,通过借鉴现代药理学、毒理学的研究思路、手段和方法阐释传统中医药理论的科学性、合理性,可为有毒中药的临床安全性及合理应用提供理论依据。

从七情和君臣佐使配伍理论探讨“异类相制”

传统中药减毒配伍理论主要是七情和君臣佐使。七情中相畏相杀是两味药之间最基本的减毒配伍形式;君臣佐使理论中佐制药是复方配伍减毒的核心,也是相畏相杀的具体运用和扩展。早在相畏相杀和佐制配伍中即蕴含将不同性质类别的中药配伍以减毒,即“异类相制”的思想,“异类相制”在相畏相杀和佐制基础上提炼而来,是对传统中药减毒配伍理论的进一步发展,具有科学内涵,有利于更好地指导临床。