新型肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂的研究(Ⅰ)——含异(口恶)唑的丁二酰异羟肟酸衍生物的设计与合成

目的:发现新的肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂先导化合物。方法:在异(?)唑环杂原子作为电子对供体替代羰基氧原子与受体形成氢键的新思路指导下,设计并合成了一系列新型含异(口恶)唑的β-戊基-丁二酰异羟肟酸衍生物,其结构经核磁共振(NMR)、质谱(MS)等证明,并对部分该类化合物进行了体外抑菌实验。结果:体外抑菌实验表明,该类化合物具有一定的抗菌活性。结论:以异(口恶)唑环杂原子作为电子对供体替代肽分子中的羰基氧原子与受体形成氢键的设想是成立的,为进一步优化本类化合物结构,乃至对类肽新药的设计具有重要意义。

新型漆酚基异羟肟酸衍生物的合成及HDAC抑制活性研究

以漆酚为原料,通过对其邻二酚羟基进行醚化反应,在其侧链尾部引入异羟肟酸基团,在苯环或脂肪链引入硝基、羟基等官能团,合成了3种新型亚甲基醚漆酚异羟肟酸衍生物,分别是亚甲基醚漆酚异羟肟酸(化合物1)、8'-羟基亚甲基醚漆酚异羟肟酸(化合物2)和6-硝基亚甲基醚漆酚异羟肟酸(化合物3)。用1 H NMR,13C NMR和MS等方法对所合成的化合物进行结构表征。采用分子对接研究了化合物与组蛋白去乙酰化酶-2(HDAC2)的作用模式,结果表明:3种化合物均能很好地与HDAC2的活性口袋结合,可与氨基酸(His145、Tyr308、Glu103和Asp104等)残基形成氢键相互作用,并能与活性口袋底部的Zn^2+形成稳定螯合。采用试剂盒AK-501检测化合物对HDAC2的抑制活性,结果表明:化合物2和3对HDAC2的抑制效果要优于化合物1,其半数抑制质量浓度(IC50)值和阳性药SAHA(0.20 mg/L)的相当,化合物1,2和3对HDAC 2的IC 50分别为0.33,0.29和0.24 mg/L。

苯异羟肟酸衍生物抑制胃癌细胞活力的体外实验

目的:探讨苯异羟肟酸衍生物对胃癌细胞生长的抑制作用及其机制. 方法:以胃癌细胞株7901为靶细胞,采用体外细胞培养技术评价苯异羟肟酸衍生物E(E药物)对肿瘤细胞活性的影响,通过光学和电子显微镜对E药物作用后细胞形态学进行观察,用免疫组化和RT-PCR方法检测细胞凋亡. 结果:E药物对胃癌细胞活性有抑制作用,作用1～4 d后7901活细胞数分别下降54.55%, 82.05%, 94.85%和94.97%;作用5和6 d时没有细胞存活,各时间点的E药物组与空白对照组比较活细胞数明显下降(1 d:t=4.24, P=0.005; 2 d:t=8.99, P=0.000; 3 d:t=13.36, P=0.000; 4 d:t=17.59, P=0.000; 5 d:t=31.00, P=0.000; 6 d:t=22.52, P=0.000). 光镜及电镜观察:E药物作用后肿瘤细胞变圆,有的出现裂解和皱缩,主要以凋亡为主. E药物作用肿瘤细胞后能抑制Survivin基因表达. 结论:E药物对胃癌7901细胞有抑制增殖作用;其抑制作用与5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂(DDP)作用相同或近似. 苯异羟肟酸衍生物E主要通过抑制Survivin基因的表达引起肿瘤细胞的凋亡,从而抑制肿瘤细胞的生长.

异羟肟酸衍生物

本发明公开可以用作药物的新的异羟肟酸衍生物，例如，式Ⅰ化合物，这些化合物可以例如用于抑制TNF释放和治疗自身免疫和炎性疾病，例如，多发性硬化和风湿性关节炎，在式Ⅰ中，R1、R2、R3和R4如说明书中所定义。本发明还提供了制备这些化合物、新的中间体以及含有这些化合物的药用组合物的方法。

N-芳酰基-L-氨基酸异羟肟酸衍生物的设计、合成及抗革兰阴性菌活性研究

目的设计合成一系列N-芳酰基-L-氨基酸异羟肟酸的衍生物,以期得到抗革兰阴性菌活性较好的新化合物。方法以4-溴苯甲酸为起始原料,通过三甲基硅烷保护、去保护、缩合反应、偶联反应以及羟胺化反应,得到目标化合物6a~6x,经过1H-NMR、13C-NMR、HRMS确证结构;采用微量肉汤稀释法,对所有目标化合物在革兰氏阴性菌大肠杆菌和铜绿假单胞菌两种菌株上进行抗菌活性测试。结果合成了24个目标化合物,其中化合物6b、6p、6r对大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌都表现出较强的抗菌活性;6a等13个化合物对大肠杆菌表现出较强活性,但对铜绿假单胞杆菌没有活性。结论该系列化合物结构中,R1和R2基团为活性可变基团,可进一步对其进行结构优化。