再程放疗联合CDK4/6抑制剂治疗儿童复发弥漫内生型脑桥胶质瘤的真实世界研究

目的分析儿童复发弥漫内生型脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)再程放疗的疗效,初步探讨再程放疗同步联合瑞博西尼对DIPG患儿预后的影响。方法本研究为回顾性研究,以2021年5月至2023年5月广东三九脑科医院肿瘤科接受再程放疗联合(或不联合)瑞博西尼治疗的复发DIPG患儿为研究对象,根据国际肿瘤化疗药物通用不良反应术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0版,评价再程放疗联合瑞博西尼治疗的疗效及不良反应。采用Kaplan-Meier法计算患儿生存时间,采用Log-rank检验比较再程放疗联合或不联合瑞博西尼患儿的生存情况差异。结果共纳入18例DIPG患儿,男5例、女13例,中位年龄7.0岁,其中7例采用再程放疗同步瑞博西尼治疗。首程放疗与再程放疗的中位间隔时间为9.0个月。再程放疗后64.3%(9/14)肢体乏力、62.5%(5/8)言语不清、50%(3/6)行走不稳症状改善。再程放疗后77.8%(14/18)的患儿肿瘤体积缩小。18例患儿再程放疗后中位生存期为4.7个月,中位总生存期为18.6个月。再程放疗联合瑞博西尼组与未联合瑞博西尼组的总中位生存期(17.2个月比18.9个月)、再程放疗后中位生存期(6.2个月比5.4个月)差异均无统计学意义(P值分别为0.714、0.390)。7例接受瑞博西尼同步治疗的患儿中,3例(42.9%)出现血液系统不良反应,分别为CTCAE 1、2、3级。结论再程放疗可改善儿童复发DIPG的临床症状,延长生存时间。同步瑞博西尼治疗并不能改善患儿生存时间,且增加治疗毒性。

立体定向活检术在儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤诊断中的应用

目的探讨立体定向活检术在儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤诊断中的临床价值、手术方法、技术要点及降低手术并发症的方法。方法回顾性分析2015年1月至2017年12月期间北京海军总医院行立体定向弥漫内生型脑桥胶质瘤活检患儿34例,其中男17例,女17例,年龄2~16岁(平均6.6岁),其中常规框架立体定向引导活检13例,无框架机器人辅助立体定向引导活检21例。结果32例患儿获得明确病理诊断,2例未明确病理诊断,活检阳性率94.1%(32例),其中低级别胶质瘤1例,弥漫型星形细胞瘤(WHOⅡ级)16例,间变型星形细胞瘤(WHOⅢ级)10例,原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor,PNET)1例,间变型少突星形细胞瘤(WHOⅢ级)1例,胶质瘤(WHOⅡ~Ⅲ级)1例,节细胞瘤(WHOⅠ级)1例,胶质母细胞瘤(WHOⅣ级)1例。手术相关并发症4例(11.8%),其中术区出血2例,暂时性神经功能障碍2例,无永久性神经功能障碍,无手术相关死亡。结论立体定向儿童脑干肿瘤活检安全、可靠,具有较高诊断率,组织病理学及分子生物学特征的明确可为儿童脑干胶质瘤患者个体化治疗及相关分子靶向治疗提供新思路。

成人弥漫性内生型脑桥胶质瘤伴椎管内播散一例并文献复习

本研究遵守《赫尔辛基宣言》,经兰州大学第二医院伦理委员会审核批准,免除受试者知情同意,批准文号:2023A-782。患者男,25岁,因“持续性头晕3个月”于2020年8月24日收入兰州大学第二医院神经内科,患者自述3个月前无明显诱因出现持续性头部昏沉感,自觉头重脚轻,走路脚踩棉花感,站立步态不稳,间歇性视物水平重影,每次持续数秒,上述症状于3个月内逐渐加重。专科检查:双眼水平眼震,右视时为著.

APT-联合DCE-MRI术前预测成人型弥漫性胶质瘤病理分级及IDH基因突变型

目的:探讨氨基质子转移(APT)成像联合DCE-MRI对成人型弥漫性胶质瘤病理分级和IDH基因型的术前预测价值。方法:将2020年10月-2023年10月在本院诊治且经病理证实的78例脑胶质瘤患者纳入本研究。患者手术前均进行APT成像和DCE-MRI检查。依据肿瘤的组织病理学分级将患者分为2组:低级别组(Ⅱ~Ⅲ级)36例,高级别组(Ⅳ级)42例;依据患者IDH基因表达情况将患者分为2组:IDH野生型组31例,IDH突变型组47例。比较高、低病理分级组及不同IDH分型组之间病灶的APT图像信号等级(分为1~5级)和DCE-MRI参数(K_(trans)、V_(e)、rCBV、V_(p)、K_(ep)和rCBF)值的差异,对组间差异有统计学意义的指标,采用ROC曲线分析其诊断效能。结果:IDH突变型和野生型组之间年龄、性别、主诉、神经系统体征差异均无统计学意义(P>0.05);高级别组和低级别组之间年龄、性别、主诉、神经系统体征差异均无统计学意义(P>0.05),但是高级别组中IDH野生型占比更高(P<0.05)。78例病灶的APT信号分级:1级有19例,2级3例,3级14例,4级6例,5级36例。高级别组APT图像上肿瘤的信号等级高于低级别组,IDH野生型组患者APT图像等级高于突变型组,差异有统计学意义(P<0.05)。DCE-MRI参数的组间比较结果显示,高级别组与低级别组之间,以及IDH突变型与IDH野生型之间,K_(trans)、V_(e)和rCBV值的差异均有统计学意义(P<0.05)。APT信号等级鉴别高、低级别胶质瘤及IDH状态的AUC分别为0.782和0.714,K_(trans)、V_(e)和rCBV鉴别高、低级别胶质瘤的AUC分别为0.982、0.793和0.898,鉴别IDH状态的AUC分别为0.963、0.803和0.873。结论:APT成像联合DCE-MRI定量参数能在术前较准确地预测成人型弥漫性胶质瘤的病理分级和IDH基因分型。

儿童脑桥弥漫内生型胶质瘤的研究进展

脑干胶质瘤(brainstem gliomas,BSGs)是指病灶起源于脑干(延髓、脑桥、中脑)且临床诊断为胶质瘤的疾病,并不包括起源于丘脑、小脑、颈髓而浸润脑干的胶质瘤[1]。儿童BSGs指发病年龄小于16周岁的BSGs,发病率占儿童原发性中枢神经系统肿瘤的10%~20%[2]。根据肿瘤生长部位及生长方式,BSGs大致可分为四种类型:弥漫内生型、局灶型、背外生型以及颈延交界型。脑干弥漫内生型胶质瘤多发生于脑桥,故又称脑桥弥漫内生型胶质瘤(diffuseintrinsic pontine gliomas,DIPGs),占所有儿童BSGs的60%~80%。DIPGs好发于5~10岁的儿童,一般以亚急性起病[3]。儿童DIPG的临床预后极差,中位生存期仅9~12个月,2年生存率在10%~25%,5年生存率不足1%[4]。本文就儿童DIPGs的诊治研究进展做一综述。

替莫唑胺化疗联合放疗对弥漫性内生型脑干胶质瘤临床疗效及预后分析

目的探讨替莫唑胺化疗联合放疗对弥漫性内生型脑干胶质瘤(DBSG)临床疗效,并对影响预后的因素进行分析。方法将2008年2月至2011年8月本院收治的DBSG患者64例随机分为两组,对照组(32例)采用单纯放疗治疗,实验组(32例)采用替莫唑胺化疗联合放疗治疗。随访观察两组患者短期疗效、生存率和不良反应,并对影响预后的因素进行Log-Rank分析。结果 1实验组治疗有效率68.75%明显高于对照组(40.62%),两组比较差异具有统计学意义(Ridit z=19.232,P<0.05);2两组生存率比较,1年生存率差异无统计学意义(P>0.05);实验组2年、3年生存率均显著高于对照组(P<0.05),且中位复发时间高于对照组(P<0.05);3两组患者不良反应白细胞减少、头痛、呕吐、癫痫及智力下降发生率差异均无统计学意义(P>0.05);4对影响预后的因素进行分析发现,性别、治疗前症状持续时间、Karnofsky评分和组别对生存率影响差异具有统计学意义(P<0.05),低龄、治疗前症状持续时间≥2月、Karnofsky评分<70分和仅采用放疗治疗是影响预后的危险因素。结论替莫唑胺能够改善DBSG患者短期疗效,提高2年、3年生存率,且不增加患者不良反应,值得临床推广应用。且年龄≥65岁、治疗前症状持续时间<2月、Karnofsky评分≥70分患者,有必要采取替莫唑胺联合放疗治疗,以改善患者症状,提供远期生存率。

儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤H3K27M突变的研究进展

表观遗传学是指表观遗传学改变对表观基因组基因表达的调节,这种调节不依赖基因序列的改变且可遗传表观,而组蛋白修饰是一种重要的表观遗传学改变,调节基因表达。异常组蛋白修饰调控癌基因/抑癌基因表达,影响肿瘤的发生与发展,如组蛋白H327位赖氨酸被蛋氨酸替代(Histone H3 lysine to methionine substitution on position 27,H3K27M)导致氨基酸亚基甲基化改变,常与肿瘤发生相关。

H3.3K27M弥漫性内生脑桥胶质瘤的研究进展

弥漫性内生脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)是一种无法治愈的高度恶性脑肿瘤,几乎只发生于儿童,超过60%的DIPG存在组蛋白H3.3K27M突变。H3.3K27M突变驱动表观遗传和基因表达的重新编程,昭示着肿瘤不良预后,同时也提供潜在的治疗靶点。近年来,分子生物学相关技术发展迅速,通过对肿瘤基因组和转录组的全方位分析,对DIPG已有一个全新的认识。本文拟综述H3.3K27M突变的促瘤机制以及对DIPG潜在的治疗靶点进行讨论。

贝伐珠单抗治疗进展性儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤的效果

目的探讨贝伐珠单抗在治疗进展性儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤(DIPG)中的安全性及有效性。方法回顾性分析17例经放疗为主的综合治疗后发生进展的儿童DIPG使用贝伐珠单抗治疗后的临床症状及影像学变化,根据RANO标准评估临床疗效。使用Kplan-Meier法评估患儿的无进展生存时间及总生存时间。结果 17例接受贝伐珠单抗治疗的进展性DIPG患儿中,16例获得了影像学及临床症状改善,总有效率为94.1%。患儿的无进展生存时间为0~72周,中位无进展生存时间为12周。贝伐珠单抗治疗后患儿的总生存时间为1~19个月,中位生存时间为6个月。3例患儿出现Ⅰ°骨髓抑制,未发现高血压、血尿、蛋白尿、肝肾功能损伤等毒副作用。结论贝伐珠单抗治疗进展性DIPG有效,但治疗后总生存时间改善不大。

弥漫内生性脑桥胶质瘤靶向治疗新策略的体外筛选与验证

目的·从表观遗传角度寻找和鉴定弥漫内生性脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)的单药治疗和组合靶向治疗新策略。方法·以已发表的基于8例DIPG肿瘤组织和6例正常脑组织的转录组数据为基础选择用于筛选实验的靶向小分子库。在DIPG原代细胞SU_DIPG13中进行单药筛选并寻找新的能显著抑制DIPG细胞生长的靶向小分子。通过实时定量PCR和Western blotting检测药物处理后其靶基因在mRNA和蛋白水平的表达变化。EdU和Annexin V/碘化丙啶染色后利用流式细胞术分别检测药物处理对DIPG原代细胞增殖和凋亡的影响。靶向小分子库中的药物分别与溴结构域和外端家族(bromodomain and extra terminal protein,BET)抑制剂JQ1和panobinostat组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)进行组合筛选,并体外验证对DIPG存在抑制作用的药物组合。结果·选择了包含66个小分子靶向小分子的药物库用于单药和组合筛选。单药筛选鉴定出的YM155能够显著抑制DIPG原代细胞SU_DIPG13和SU_DIPG17的生长,其靶基因BIRC5(baculoviral IAP repeat containing 5;编码survivin)在DIPG肿瘤组织中的表达高于正常组织(P=0.018)。YM155能抑制BIRC5在mRNA和蛋白水平的表达。YM155既能抑制DIPG原代细胞的增殖又能促进其凋亡。靶向小分子库中的CX4945、ABT-737分别与JQ1、panobinostat联用能在体外协同抑制DIPG细胞活性。结论·通过单药和组合药物筛选鉴定出了DIPG的靶向治疗新策略,为后续体内验证这些DIPG的新靶向治疗策略和挖掘治疗机制奠定了基础。

儿童弥漫性脑桥胶质瘤的自然史分析

目的总结未经治疗的儿童弥漫性脑桥胶质瘤的自然史。方法回顾性分析6例经MRI影像学检查证实为弥漫性脑桥胶质瘤病儿的临床资料。其中复视4例,展神经麻痹3例,上睑上抬无力、伸舌偏和眼震各1例,共济失调3例,单侧肢体无力3例,单侧肢体麻木和单侧病理征各1例。随访2～5个月。结果病儿均于发病后6个月内死亡,发病至死亡的时间间隔为3.0～6.0个月,平均4.3个月;就诊至死亡的时间间隔为2.0～5.0个月,平均3.4个月。结论弥漫性脑桥胶质瘤病儿的预后极差,未经治疗者生存期为3～6个月。

基于文献计量学和可视化技术分析弥漫性内生型桥脑胶质瘤的全球研究现状及趋势

目的探讨弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)的全球研究现状及发展趋势。方法检索2001—2021年Web of Science数据库上关于DIPG治疗的英文文献,用计量学方法对文献进行可视化分析,并分析其发表趋势。结果共纳入817篇文献,在DIPG研究领域全球出版文献处于逐年增加趋势,其中美国文献发表量最大(447篇),其次是德国(91篇)及英国(86篇)等,中国发表的文献排在第六位(69篇)。发表文献最多的作者是Broniscer A(35篇,被引2664次)。文献发表量最多的期刊是Journal of Neuro-Oncology。世界范围发表文献最多的机构是美国圣犹达儿童研究医院,中国发表文献最多的机构是首都医科大学附属天坛医院。文章研究领域位于前三位是肿瘤学(353篇)、神经科学(256篇)及外科学(150篇)。相关研究热词前五位依次为DIPG、胶质瘤、脑干、儿童、儿科学,最近研究热词为表观遗传学及组蛋白3第27位赖氨酸(h3km27)等。结论全球对DIPG治疗方面研究呈增加趋势,美国贡献度及关联度方面最大,中国在该领域研究方面也有较重要贡献,该领域研究主要涉及肿瘤学、神经科学、外科学及儿科学,将来的研究热点可能仍为表观遗传学等相关研究。

弥漫性胶质瘤VEGF、MMP-9及uPA表达水平分析

目的探讨弥漫性胶质瘤组织血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9和尿激酶型纤溶酶原激活剂(u PA)表达水平与胶质瘤级别的相关性。方法收集2013~2016年手术切除的弥漫性胶质瘤标本45例,其中低级别胶质瘤20例(WHOⅡ级),高级别胶质瘤25例(WHOⅢ~Ⅳ级)。采用免疫组化染色方法检测VEGF、MMP-9及u PA的表达水平。结果高级别胶质瘤VEGF、MMP-9表达水平明显高于低级别胶质瘤(P<0.05),不同级别胶质瘤u PA表达水平无明显差异(P>0.05)。结论VEGF、MMP-9在弥漫性胶质瘤发生发展中可能具有重要促进作用。

靶向抑制CDK12/13在高级别胶质瘤中的体外治疗效果和作用分子机制探究

目的·筛选高级别胶质瘤(high-grade gliomas,HGGs)共有的表观转录靶向治疗新策略,并进行体外治疗效果的测试与相关分子机制的探究。方法·对HGGs中恶性程度和致死率均较高的多个胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)和弥漫性内生性脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)细胞系进行表观转录相关的靶向小分子药物库筛选和基于CRISPR-Cas9系统的功能基因组筛选,以寻找在GBM和DIPG中共同的表观转录靶向治疗新策略。然后针对筛选得到的目标表观转录调控因子,分别测试经CRISPR-Cas9方法敲除该基因以及对应的靶向小分子处理对GBM和DIPG细胞系的体外生长、细胞增殖与凋亡的影响。继而对靶向小分子处理的GBM和DIPG细胞系进行RNA-seq转录组分析,解析其抗肿瘤分子机制。基于此分析结果,通过实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,RT-qPCR)、蛋白质印迹法以及流式细胞术进一步验证目标表观转录调控因子的抗肿瘤分子机制。结果·针对表观转录调控因子的靶向小分子药物库筛选和功能基因组筛选鉴定出CDK12和CDK13(CDK12/13)是GBM和DIPG共同的潜在治疗新靶点。在多个GBM和DIPG细胞系中,通过CRISPR-Cas9方法敲除CDK12能够显著降低其体外细胞活性。CDK12/13抑制剂SR-4835或THZ531也均能够通过拮抗细胞增殖和促进细胞凋亡造成这2类HGGs细胞系的体外生长受到显著抑制。SR-4835处理GBM和DIPG细胞之后的RNA-seq转录组分析结果表明,HGGs细胞中受CDK12/13抑制剂作用而表达显著下调的基因主要富集在转录调控、DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)通路、泛素-蛋白酶体通路以及细胞周期等生物学过程。进一步通过一系列实验方法验证了在DIPG和GBM中,靶向抑制CDK12/13显著下调DDR相关基因的转录进而引起DNA损伤的累积,并诱导细胞发生G2-M细胞周期阻滞。结论·CDK12/13是GBM和DIPG这2类HGGs共同的潜在表观转录靶向治疗靶标;该发现为后续体内模型验证、组合治疗测试提供了理论支持,也为未来进一步的临床转化应用奠定了基础。

胶质肉瘤和巨细胞型胶质母细胞瘤的遗传学改变

大多数胶质母细胞瘤临床病程通常较短且进展迅速（原发性胶质母细胞瘤，IDH野生型），然而继发性胶质母细胞瘤由弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤进展而来，IDH突变是它的遗传学标志。胶质肉瘤和巨细胞型胶质母细胞瘤是胶质母细胞瘤罕见的组织学亚型，其进展迅速。

BRAF突变及其靶向治疗在儿童脑胶质瘤中的应用与挑战

胶质瘤是儿童以及青少年最常见的脑肿瘤,常规治疗方法往往无法延长患者无进展生存期,部分难治性、复发性、无法手术治疗的胶质瘤患者5年生存率仅10%左右。研究发现,部分胶质瘤患者存在B型迅速加速性纤维肉瘤(B-type rapidly accelerated fibrosarcoma,BRAF)基因突变,这为BRAF靶向治疗提供了一定契机,也使BRAF靶向治疗在脑胶质瘤中的应用成为研究热点。多项国际多中心临床试验结果表明,单用或联合使用BRAF抑制剂和细胞外信号调控激酶(extracellular signal-regulated kinase,MEK)抑制剂能显著延长儿童脑胶质瘤患者的无进展生存期,其治疗效果已获得广泛认可。多种BRAF抑制剂已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批准用于治疗复杂、难治性、复发性胶质瘤,司美替尼作为MEK1/MEK2的强效抑制剂,可显著延长神经纤维瘤1(Neurofibromin 1,NF1)基因相关低级别胶质瘤(pediatric low-grade glioma,PLGG)的无进展生存期,该药已于2020年获美国FDA批准用于NF1突变的神经纤维瘤病患儿,2023年5月中国国家药监局也批准了该药用于中国市场。目前仍有多种BRAF抑制剂处于临床试验阶段。本文介绍了BRAF突变概况及其在儿童脑胶质瘤中的突变特征,同时总结BRAF靶向治疗在儿童脑胶质瘤中的临床试验成果,并对其不良反应和耐药问题进行评述。

立体定向活检术在儿童脑干胶质瘤中的应用

儿童脑干胶质瘤占儿童颅内肿瘤的10%~15%,预后较差,其中80%为弥漫内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine gliomas, DIPG）,预后更差,中位生存期只有9个月[1].脑干位置较深,由多种神经核团和致密纤维束构成,儿童脑干胶质瘤手术难度大,病死率和并发症发生率均较高,且手术并不能有效改善病人预后[2].

儿童脑干胶质瘤生存时间的相关因素分析

目的探讨影响儿童脑干胶质瘤生存时间的相关因素。方法回顾性分析33例儿童脑干胶质瘤病人的临床资料。应用Kaplan-Meier法进行单因素分析,分析临床、影像和病理组织学因素对生存时间的影响。差异的显著性检验应用Log-rank法,对单因素分析中P<0.05者进行COX回归多因素模型分析。结果单因素分析显示影响生存时间的因素包括:发病年龄、发病到就诊时间、入院时KPS评分、肿瘤部位、病理级别、肿瘤生长类型以及治疗方法(均P<0.05)。多因素分析显示:病人的发病到就诊时间(P=0.034)及肿瘤生长类型(P=0.046)对生存时间的影响更为显著。结论儿童脑干胶质瘤的生存时间与多种因素有关,手术切除可延长生存时间。

儿童弥散内生型脑干胶质瘤的研究进展

儿童弥散内生型脑干胶质瘤(DIPG)的发病机制是肿瘤基因H3.3K27M起始突变和肿瘤微环境改变导致的共同结果,最新研究发现磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)扩增等机制也参与肿瘤调控,从而对DIPG的病理特征、基因突变、靶向治疗、免疫治疗等有了新的认识,该文就DIPG的最新研究进展作综述。

抑瘤方治疗成人弥漫内生型脑干胶质瘤的临床观察

目的:观察自拟“抑瘤方”治疗成人弥漫内生型脑干胶质瘤(DIPG)的临床疗效。方法:纳入20例放弃西医治疗、自愿坚持中药治疗的成人DIPG患者,每日予“抑瘤方”配方颗粒口服,观察期1年,疗程结束后了解影像学进展情况,并进行有效率、不良反应及安全性评价。结果:1年疗程结束后,20例患者中,死亡4例,存活16例,1年生存率80%,临床稳定率40%(8/20)。结论:对于脑干胶质瘤(尤其是DIPG)这类西医无法手术、预后极差的患者,宜尽早介入中医药治疗,比单纯西医治疗更具优势。但患者长期服用中药确有困难,初诊后应密切随访,尽可能鼓励患者坚持用药。