循环炎症蛋白与乳腺癌风险的关系:两样本孟德尔随机化研究

目的利用双样本孟德尔随机法研究91种循环炎症蛋白与不同亚型乳腺癌(雌激素受体阳性和阴性乳腺癌)之间的因果关系。方法从全基因组关联研究(GWAS)数据库中提取相应的暴露和结局数据。对数据进行双样本孟德尔随机化分析,以逆方差加权法(IVW)为主要研究方法,MR-Egger、加权中位数、简单模式和加权模式对结果进行补充;并进行敏感性分析验证数据的可靠性。结果IVW结果显示SULT1A1与总BC风险增加相关(P=0.0007);IL-5与总BC风险降低相关(P=0.0011)。SULT1A1(P=0.0011)和CX3CL1(P=0.0005)与ER+BC风险增加相关。Beta-NGF与ER-BC风险增加相关(P=0.0001)。补充分析方法验证研究结果方向、大小均一致。敏感性分析结果表明数据可靠,不存在偏倚。结论通过孟德尔随机化方法,本研究证实了SULT1A1是整体性乳腺癌的危险因素,而IL-5是整体性乳腺癌的保护因素。SULT1A1和CX3CL1是雌激素受体阳性乳腺癌的危险因素,Beta-NGF是雌激素受体阴性乳腺癌的危险因素。

循环炎症蛋白与肝癌的关系:双样本孟德尔随机化研究

目的利用孟德尔随机化(MR)探究循环炎症蛋白与肝癌之间的因果关系。方法91种循环炎症蛋白的全基因组关联研究(GWAS)数据来源于GWAS目录,研究对象来自11个队列的14824名欧洲血统参与者。肝癌的汇总统计数据来源于GWAS数据库,总样本197611例。通过双样本MR分析评估91种循环炎症蛋白与肝癌的因果关系。其中,逆方差加权法、加权中值法、Mr-Egger回归法、简易模式法和加权模式法为主要分析方法,并且使用优势比(OR)评估二者之间的因果关系。同时使用Cochran's Q检验、Mr-PRESSO、MR-Egger回归法的截距项和留一分析法进行敏感性分析。反向MR和Steiger用来排除反向因果关系的影响。结果在91种循环炎症蛋白中,C-C基序趋化因子20水平(OR=1.28,95%CI:1.01~1.62)、CD40L受体水平(OR=1.31,95%CI:1.00~1.28)、成纤维细胞生长因子21水平(OR=1.47,95%CI:1.18~1.83)、神经胶质细胞系衍生神经营养因子水平(OR=1.29,95%CI:1.08~1.54)、白细胞介素(IL)-13水平(OR=1.24,95%CI:1.02~1.50)、IL-20水平(OR=1.78,95%CI:1.30~2.44)、IL-20受体亚基α水平(OR=1.43,95%CI:1.06~1.93)和基质金属蛋白酶-10水平(OR=1.21,95%CI:1.04~1.39)与肝癌的发生存在正向因果关系;IL-1α水平(OR=0.83,95%CI:0.71~0.96)、IL-24水平(OR=0.68,95%CI:0.47~0.99)、白血病抑制因子水平(OR=0.77,95%CI:0.60~0.98)和干细胞因子水平(OR=0.87,95%CI:0.78~0.97)与肝癌的发生存在负向因果关系。12种循环炎症蛋白的异质性检验均不存在异常变量,敏感性分析均显示稳健,且均未发现基因多效性,反向MR和Steiger检验都不支持炎症蛋白与肝癌之间存在反向因果关系。结论C-C基序趋化因子20、CD40L受体、成纤维细胞生长因子21、神经胶质细胞系衍生神经营养因子、IL-13、IL-20、IL-20受体亚基α、基质金属蛋白酶-10、IL-1α、IL-24、白血病抑制因子和干细胞因子可能与肝癌发生发展存在因果关系。

人吸入性损伤与循环炎症蛋白之间因果关系的双样本孟德尔随机化分析

目的探究人吸入性损伤与循环炎症蛋白之间的因果关系。方法该研究为基于双样本孟德尔随机化(MR)分析的研究。以吸入性损伤为暴露因素、循环炎症蛋白为结局,从全基因组关联分析数据库中获得吸入性损伤(216993个样本)和91种循环炎症蛋白(14824个样本)的数据,采用双样本MR分析方法进行分析。根据连锁不平衡分析获得与吸入性损伤显著相关的独立位点单核苷酸多态性(SNP)并将其作为工具变量,主要采用逆方差加权(IVW)法进行吸入性损伤与91种循环炎症蛋白之间因果关系的分析,进一步使用加权中位数法、加权模式法、MR-Egger法和简单模式法进行验证。根据前述IVW法分析结果,针对符合假设的吸入性损伤SNP,进行Cochran Q检验评估异质性,进行MR-Egger回归检验、MR-PRESSO离群值检验评估水平多效性,进行留一法分析评估可靠性。结果筛选出6个达到显著阈值(P<5×10^(-5))的SNP作为代表吸入性损伤的工具变量,其F值均>10,提示均为强相关工具变量。基于6个吸入性损伤SNP,IVW法分析显示,吸入性损伤与白细胞介素20(IL-20)、IL-20受体亚基α(IL-20RA)、IL-5、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)之间均存在显著因果关系(比值比分别为1.01、1.01、1.02、1.01,95%置信区间分别为1.00~1.02、1.00~1.03、1.01~1.03、1.00~1.03,P<0.05)。经加权中位数法和MR-Egger法验证,吸入性损伤与IL-5(比值比分别为1.02、1.03,95%置信区间分别为1.00~1.04、1.01~1.04,P<0.05)、TNFRSF9(比值比分别为1.02、1.03,95%置信区间分别为1.00~1.04、1.01~1.04,P<0.05)之间均存在显著因果关系;经加权模式法和简单模式法验证,吸入性损伤与IL-20、IL-20RA、IL-5和TNFRSF9之间的因果关系不明显(P值均>0.05),仍需以IVW法结果为准。根据前述IVW法分析结果,Cochran Q检验评估显示,与IL-20、IL-20RA、IL-5和TNFRSF9存在显著因果关系的6个吸入性损伤SNP均不存在显著异质性(Q值分别为2.67、5.00、5.17、5.29,P>0.05);MR-Egger回归检验、MR-PRESSO离群值检验评估显示,与IL-20、IL-20RA、IL-5和TNFRSF9存在显著因果关系的6个吸入性损伤SNP均不存在显著水平多效性(截距分别为0.01、<0.01、-0.02、-0.03,RSSobs值分别为3.33、9.00、7.88、7.26,P>0.05);留一法分析显示,吸入性损伤与IL-20、IL-20RA、IL-5和TNFRSF9之间的显著因果关系在逐个剔除6个吸入性损伤SNP后结果稳定可靠。结论通过双样本MR分析,明确吸入性损伤与4种循环炎症蛋白IL-20、IL-20RA、IL-5和TNFRSF9存在显著因果关系,提示发生吸入性损伤后以上4种循环炎症蛋白的生成呈增多趋势。