1例微卫星高度不稳定性转移性结肠癌肝转移患者的诊疗报道

结肠癌伴腹膜、肝脏、淋巴结多发转移是临床治疗的难点。本文报道1例微卫星高度不稳定性转移性结肠癌肝转移患者,经免疫单药、多种联合治疗效果欠佳,最终使用小分子靶向药物联合免疫治疗,取得较好疗效。

免疫检查点抑制剂在治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷型结直肠癌中的研究进展

在患有微卫星高度不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)型结直肠癌(CRC)患者中,免疫检查点抑制剂(ICIs)具有良好的疗效。本文对MSI-H/dMMR型结直肠癌的流行病学与生物学特点、ICIs对其治疗的临床效果及ICIs毒性与不良反应进行综述。

伴肝转移性结直肠癌患者微卫星不稳定率与PD-L1/PD-1表达及预后的相关性研究

目的研究伴肝转移性结直肠癌患者微卫星不稳定(MSI)率与程序性死亡配体1(PD-L1)/程序性死亡受体1(PD-1)表达及预后的相关性。方法选取2018年1月至2020年3月在该院诊断为结直肠癌的472例患者作为研究对象,其中伴肝转移194例,无肝转移278例。采用免疫组化检测MSI状态,根据MSI状态分为高频MSI(MSI-H)组、低频MSI(MSI-L)组及微卫星稳定(MSS)组。采用荧光定量PCR检测伴肝转移的结直肠癌患者原发灶和转移灶内PD-L1、PD-1 mRNA表达水平,评价伴肝转移的结直肠癌患者的化疗近期疗效及手术后的无进展生存情况。结果伴肝转移的结直肠癌组织MSI-H率低于无转移的结直肠癌组织(P<0.05),MSI-L率、MSS率高于无转移的结直肠癌组织(P<0.05);伴肝转移94例结直肠癌患者中,MSL-H组低分化的比例、黏液腺癌的比例、淋巴结转移数目≥4个的比例、肝转移数目≥2个的比例、化疗前癌胚抗原(CEA)的水平均高于MSI-L组和MSS组(P<0.05),原发灶及转移灶内PD-L1、PD-1的mRNA表达水平均高于MSS组、MSI-L组(P<0.05),客观有效率、疾病控制率、累积无进展生存率均低于MSS组、MSI-L组(P<0.05)。结论伴肝转移的结直肠癌原发灶内MSI-H率降低,MSI-H与PD-L1/PD-1表达增加、化疗近期疗效和远期预后不佳有关。

错配修复/微卫星不稳定性对晚期结直肠癌化疗敏感性及预后的影响

目的探究错配修复/微卫星不稳定性(MSI)在晚期结直肠癌化疗敏感性及临床转归中的意义。方法收集2009年12月～2016年12月在扬州大学附属医院肿瘤科的接受FOLFOX或XELOX一线方案化疗的181例晚期结直肠癌患者的原发肿瘤组织,采用免疫组化方法检测肿瘤组织MLH1、PMS2、MSH2、MSH6 4种蛋白的表达情况,并分为MSI组(18例)和微卫星稳定组(MSS组,163例),比较两组在化疗敏感性和预后中的差异。结果除了病变部位外(P <0.05),其他临床特征在MSI组及MSS组中差异均无统计学意义(P> 0.05)。采用Kaplan-Meier生存曲线对随访资料进行分析,MSI组和MSS组的患者总体生存时间差异无统计学意义(P> 0.05)。化疗敏感性方面,MSI组和MSS组的化疗总有效率差异无统计学意义(P> 0.05),但是MSI组疾病控制率显著高于MSS组,差异有统计学意义(P <0.05)。结论 MSI状态与晚期结直肠癌患者的总生存时间无关,与疾病控制率有关。因此,MSI可以作为评估晚期结直肠癌患者化疗效果的重要指标。

基于差异表达基因组合构建高度微卫星不稳定结直肠癌转移预测模型

目的·从转录组层面探究影响高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)结直肠癌转移的潜在关键基因及基因表达特征,并构建基因转移预测模型。方法·从癌症基因组图谱数据库中收集MSI-H结直肠癌患者转录组数据,根据转移信息分为转移组(21例)和无转移组(42例),分析2组间差异表达基因(differentially expressed gene,DEG),以基因本体数据库(Gene Ontology,GO)、基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)对DEG进行注释、聚类及信号通路富集;使用STRING、Cytoscape软件筛选枢纽基因(hub基因);选取DEG绘制列线图,使用Bootstrap方法进行交叉验证;分析列线图中每个基因对MSI-H结直肠癌无进展生存期(progression-free survival,PFS)的影响。结果·转移组和无转移组间共得到245个DEGs,其中转移组较无转移组表达上调基因204个,下调基因41个。GO分析发现:DEG在生物过程、分子功能上主要富集于离子穿膜转运、氯离子穿膜转运及氯离子通道活性;在细胞组分中,富集于细胞外部分、细胞外空间等。GSEA结果显示:上调基因富集于神经活性物质配体-受体相互作用和代谢信号通路。通过Cytoscape筛选出上调基因蛋白质互作网络中的前10位的hub基因。根据DEG中调整后P值最小且与肿瘤发生发展关联性高的前10个基因构建的转移预测模型有一定的预测效能,其中训练集曲线下面积(area under curve,AUC)=0.975,验证集AUC=0.920;模型中AC078993.1、IGLJ2(immunoglobulin lambda joining 2)的表达水平与MSI-H结直肠癌PFS呈明显负相关(P=0.011,P=0.005)。结论·在MSI-H结直肠癌中,离子通道变化及细胞外环境变化可能对肿瘤转移有重要影响,神经活性物质配体-受体相互作用、代谢信号通路可能是对转移较重要的信号通路;初步构建了MSI-H结直肠癌基因转移预测模型,可为后续相关临床研究提供参考。

微卫星DNA不稳定性与遗传性非息肉病性大肠癌的相关性研究

目的:探讨微卫星DNA不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)与遗传性非息肉病性大肠癌(hereditarynonpolysiscolorectalcancer,HNPCC)的关系。方法:采用PCR-SSCP方法,检测2例遗传性非息肉病性大肠癌、11例散发性大肠癌的2、17号染色体的2个位点的MSI。结果:2例遗传性非息肉病性大肠癌均存在一个位点的MSI,11例散发性大肠癌中1个有MSI。结论:MSI是HNPCC常见的分子学事件,HNPCC有其特有的分子生物学特性。

新版Bethesda指南、微卫星不稳定性检测和免疫组化检查诊断遗传性非息肉性结直肠癌的准确性

背景：挑选适当个体进行遗传性非息肉性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）基因检测有一定难度。最近，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）在新版Bethesda指南中给出了一套新的推荐方案，以明确哪些HNPCC个体应行微卫星不稳定性检测。

MSS/pMMR转移性结直肠癌免疫联合治疗研究进展

免疫检查点抑制剂的引入在一些实体瘤中取得了显著的成就,但仅5%转移性结直肠癌患者,即携带微卫星不稳定性高/DNA错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)肿瘤的患者受益于这种方法,在微卫星稳定(MSS)/DNA错配修复功能正常(pMMR)结直肠癌患者中却无法得到令人满意的结果。这些肿瘤表现出低突变负荷和缺乏“免疫能力”,并且本质上对免疫检查点抑制剂具有耐药性。文章论述了目前国内外部分热点研究使用了哪些免疫联合治疗调节MSS/pMMR转移性结直肠癌的免疫微环境,旨在提高免疫联合治疗的有效性。

化疗联合卡瑞利珠单抗用于不可手术微卫星稳定型结直肠癌的临床观察

目的评价XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)化疗联合抗血管生成剂(阿帕替尼)和免疫治疗药物(卡瑞利珠单抗)用于不可手术转移性微卫星稳定(MSS)型结直肠癌(CRC)的疗效与安全性。方法回顾性收集2020年1月-2021年1月丽水市人民医院收治的40例不可手术转移性MSS型CRC患者的临床资料。根据治疗方案将患者分为对照组(20例)和观察组(20例)。对照组患者接受XELOX+阿帕替尼治疗,观察组患者接受XELOX+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗。每3周为1个周期,连续治疗2个周期。记录两组患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件(AEs)发生情况。结果观察组患者的ORR和DCR分别为65.0%、85.0%,对照组患者的ORR和DCR分别为35.0%、75.0%,组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组和对照组患者的中位PFS分别为16.0、8.0个月,中位OS分别为19.0、12.5个月,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者均至少发生1次AEs,且观察组患者的反应性皮肤毛细血管增生、甲亢的发生率均显著高于对照组(40.0%vs.0和20%vs.0,P<0.05),恶心和呕吐的发生率显著低于对照组(10%vs.90%,P<0.05)。观察组患者发生3级及以上AEs的有14例(70.0%),而对照组仅有5例(25.0%),组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。但两组患者均未发生不能耐受或致命的严重AEs,相关症状经停药或接受治疗后均得以缓解。结论XELOX化疗联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗用于不可手术转移性MSS型CRC患者的效果与XELOX化疗联合阿帕替尼相当,但具有一定的ORR、PFS和OS优势,且安全性可控。

北方人群HNPCC微卫星不稳定性和错配修复基因突变规律研究

目的探讨中国北方人群遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)微卫星不稳定性(MSI)和错配修复(MMR)基因突变的特征。方法通过MSI检测和MMR基因种系突变检测对30个中国北方人HNPCC家系进行系统分析。结果①25个家系表现为高度微卫星不稳定(MSI-H),1个家系为低度微卫星不稳定(MSI-L),4个家系表现为微卫星稳定(MSS);②在25个MSI-H家系的先证者中,检测到14种致病性种系突变(hMLH1基因突变9种,hMSH2基因突变5种),突变类型包括框移突变、无义突变、剪接区突变、错义突变,并发现3种新突变位点。结论中国北方人群HNPCC的错配修复基因突变谱广泛而多样,应开展系统研究,以建立北方人群的HNPCC错配修复基因突变库并制定相应的突变检测策略。

结直肠腺癌中微卫星不稳定与细胞程序性死亡配体1的相关性及临床意义

目的探讨结直肠腺癌中微卫星不稳定(MSI)与细胞程序性死亡配体1(PD-L1)的相关性及临床意义。方法搜集2019年1月—12月常州市第一人民医院,320例经病理诊断为结直肠腺癌患者的病例资料进行回顾性研究。采用全自动免疫组织化学分别检测PD-L1,4种错配修复(MMR)蛋白[MutS同源蛋白2(MSH-2)、MSH-6、减数分裂后分离蛋白2(PMS2)、MutL同源蛋白1(MLH1)],以及人表皮生长因子受体-2(HER-2),CD4和CD8的表达情况,多重荧光聚合酶链式反应(PCR)毛细管电泳法检测MSI分型。采用χ2检验比较MSI不同状态下与患者性别、肿瘤最大径、组织分化类型、有无淋巴结转移、病理分期、HER-2、苏氨酸特异性激酶(BRAF)基因V600E突变、PD-L1表达水平的差异,Spearman相关分析法分析MSI与PD-L1表达的相关性。结果320例中,微卫星高度不稳定(MSI-H)占9.7%(31/320)、微卫星低度不稳定(MSI-L)占9.1%(29/320)、微卫星稳定(MSS)占81.3%(260/320)。MSI 3种状态患者的淋巴结转移、PD-L1表达水平、组织分化类型、BRAF基因V600E突变阳性状况比较,差异均有统计学意义(P均<0.05);患者性别、肿瘤最大径、病理分期、HER-2表达水平比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)。31例MSI-H中,无淋巴结转移、PD-L1低表达、中~高分化类型以及BRAF基因V600E突变阴性的患者数量均明显少于有淋巴结转移、PD-L1高表达、低分化类型和BRAF基因V600E突变阳性者,差异均有统计学意义(P均<0.05)。MSI-H与PD-L1高表达存在相关性(r=0.42、P<0.001);CD4和CD8高表达患者中,MSI-H(24例)占比明显多于MSS(12例)和MSI-L(17例),差异均具有统计学意义(P均<0.05)。结论结直肠腺癌患者中,MSI和PD-L1水平可能与CD4、CD8蛋白的表达相互影响,可为寻找更准确的免疫标志物提供依据。

程序性死亡受体-1抑制剂在碱基错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型晚期结直肠癌中的研究进展

目的了解程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂在碱基错配修复缺陷(defective mismatch repair,dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)型晚期结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中应用的效果。方法回顾近年来国内外关于PD-1抑制剂在dMMR/MSI-H型晚期CRC中的相关研究并进行归纳总结。结果目前有较多研究探索了抗PD-1抑制剂治疗dMMR/MSI-H型晚期CRC(包括局部进展期CRC和转移性CRC),仍有部分研究正在试验中。这些研究均发现,采用PD-1抑制剂作为dMMR/MSIH型晚期CRC的一线或后线以及新辅助治疗均呈现了较好的生存获益,尤其在合并BRAF/RAS突变的d MMR/MSI-H型转移性CRC和新辅助免疫治疗后期望器官保留的局部进展期dMMR/MSI-H型CRC中已初见成效;而且有较多研究进一步探索了“双免治疗”,多数研究发现其疗效优于单免治疗,但同时也发现“双免治疗”较单免治疗会有更多的不良事件报道。结论从综述的文献研究结果总体看,PD-1抑制剂在dMMR/MSI-H型晚期CRC中临床获益明显,然而仍有更多问题亟待进一步探讨,比如提供更多的PD-1抑制剂一线药物,克服耐药性及其不良事件。未来需在临床实践中通过更精确的个体化识别以及更高效的联合用药方案,让dMMR/MSI-H型晚期CRC患者进一步从中获益。

呋喹替尼联合免疫检查点抑制剂在微卫星稳定型转移性结直肠癌患者后线治疗中的疗效和安全性

目的评估呋喹替尼单药或联合免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)在微卫星稳定(microsatellitestable,MSS)型转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者三线及以上治疗中的疗效和安全性。方法选择2020年1月至2024年4月在武汉大学人民医院肿瘤科接受治疗的pMMR/MSS型mCRC患者为研究对象。在未调整模型和倾向性匹配中比较呋喹替尼单药或呋喹替尼联合ICI的预后、疗效以及安全性。结果共104例患者纳入分析,其中呋喹替尼组33例,呋喹替尼联合ICI组71例。与呋喹替尼组相比,呋喹替尼联合ICI组的中位无进展生存期更长(3.0个月vs 4.5个月;HR=0.55,95%CI:0.33~0.89);但两组的中位总生存期(10.1个月vs 13.1个月)、客观缓解率(9.1%vs 11.3%)、疾病控制率(51.5%vs 66.2%)比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。倾向性匹配分析亦获得类似的结果。两组3级及以上不良事件均主要包括手足皮肤反应、血小板减少和白细胞减少;其中呋喹替尼组3级及以上不良事件的发生率为30.3%,呋喹替尼联合ICI组为36.6%(P=0.529)。结论相比于呋喹替尼,呋喹替尼联合ICI可为pMMR/MSS型mCRC患者的三线及以上治疗带来无进展生存期获益,安全性可控,值得进一步研究。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性结直肠癌的研究进展

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,大部分患者诊断时已发生转移,其预后较差。近年来免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤治疗方面取得了突破性进展,是目前的研究热点之一。程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂单药或联合治疗可给DNA错配修复缺陷/高微卫星不稳定性转移性结直肠癌(mCRC)患者带来临床获益。错配修复完整/微卫星稳定mCRC患者单药免疫治疗效果差,目前正在探索PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的可行性。本文对PD-1/PD-L1抑制剂在mCRC患者一线、二线和后线治疗中的应用,以及不同类型mCRC患者的PD-1/PD-L1抑制剂单药及联合治疗的临床研究现状及进展进行综述,为临床应用提供依据。

帕博利珠单抗(pembrolizumab)与化疗治疗微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型转移性结直肠癌的比较:KEYNOTE-177的3期研究

背景:KEYNOTE-177 (NCT02563002)是一项3期随机、开放标签的临床研究,评估了帕博利珠单抗与标准化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗作为微卫星不稳定性高/错配修复缺陷(MSI-H/d MMR)型转移性结直肠癌患者一线治疗的效果和安全性。本次公布了终期PFS分析的结果。方法:共有307名由当地医疗机构评判的MSI-H/d MMR且ECOG PS评分为0或1的转移性结直肠癌患者按1:1比例随机分组接受治疗,治疗方案为一线帕博利珠单抗(200 mg,Q3W,最长治疗时限为2年),或为研究者所选择的化疗方案,包括m FOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐珠单抗或西妥昔单抗(随机选择化疗方案)。治疗终止于出现PD、无法耐受的毒性、患者/研究者决定退出治疗或完成35个周期治疗(仅对于帕博利珠单抗而言)。确诊PD后,接受化疗组患者可转入帕博利珠单抗组并接受最长为35个周期的治疗。主要终点是PFS (RECIST v1.1,中心审查)和OS。主要的次要终点包括ORR (RECIST v1.1,中心审查)和安全性。该中期分析的数据截止日期是2020年2月19日。该研究仍将继续随访评估OS。结果:截止数据纳入时,153名患者被随机分至帕博利珠单抗组,154名患者被随机分至化疗组。帕博利珠单抗组的中位随访为28.4个月(0.2~48.3个月),化疗组为27.2个月(0.8~46.6个月)。帕博利珠单抗组PFS优于化疗组(中位时间16.5个月vs. 8.2个月;HR=0.60,95%CI:0.45~0.80,P=0.0002)。帕博利珠单抗组的12个月和24个月PFS率分别为55.3%和48.3%,化疗组则相应分别为37.3%和18.6%。帕博利珠单抗组与化疗组经确认的ORR分别为43.8%与33.1%;帕博利珠单抗组与化疗组中位持续反应时间分别为未达到(2.3+~41.4+个月)和10.6个月(2.8~37.5+个月)。帕博利珠单抗组3~5级与治疗相关的不良事件(AE)发生率为22%,化疗组为66%。化疗组中有1例患者因治疗相关的AE死亡。结论:与化疗相比,帕博利珠单抗作为MSI-H/d MMR型转移性结直肠癌的一线治疗可提供具有临床意义和统计学意义的PFS获益,同时观察到较少的与治疗相关的AE,应该成为这类患者的新的标准治疗方案。

免疫检查点抑制剂在转移性结直肠癌患者治疗中的研究进展

免疫检查点抑制剂的出现,增加了许多实体肿瘤的治疗选择。尽管在黑素瘤和肺癌的治疗中效果良好,但大多数转移性结直肠癌患者无法从免疫治疗中获益。免疫检查点抑制剂在错配修复功能缺失转移性结直肠癌患者中明确有显著和持久的临床反应,即使在既往多线治疗失败的群体中也是如此。然而,这种临床获益仅限于小部分肿瘤患者,约占转移性结直肠癌的4%。事实上抗程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)单抗对错配修复功能缺失转移性结直肠癌患者是无效的。迫切需要新颖的治疗策略使这些肿瘤具有免疫应答。破坏肿瘤的疗法(化学疗法,放射疗法和靶向疗法),从而释放肿瘤抗原,是免疫检查点抑制和其他疗法相结合的最直接的策略。这些标准疗法远没有像曾经担心的那样削弱免疫反应,反而还可以增强免疫应答。

强强联合,持久获益——系统性治疗失败的MSI⁃H/dMMR转移性结直肠癌的免疫联合治疗

1文献来源Overman MJ,Lonardi S,Wong KYM,et al.Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair⁃deficient/microsatellite instability⁃high metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2018,36(8):773-779.2证据水平1b。3背景结直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因,转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者的5年生存率仅14%。其中,微卫星高度不稳定(microsatellite instability⁃high,MSI⁃H)/错配修复基因缺陷(mismatch repair⁃deficient,dMMR)型结直肠癌是一类独特的肠癌类型,在晚期肠癌中约占5%。与微卫星稳定(microsatellite stability,MSS)/错配修复基因正常(mismatch repair⁃proficient,pMMR)的肠癌相比,该类型的肠癌对常规化疗不敏感,预后较差。

hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测在遗传性非息肉病性结直肠癌家系筛选中的作用

目的 探讨hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测在遗传性非息肉病性结直肠癌家系筛选中的敏感性、特异性及临床应用价值。 方法 对 12例符合Amsterdam标准的HNPCC患者和 16例散发性结直肠癌患者的肿瘤标本进行hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化检查和微卫星不稳定性检测。 结果 hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化筛选HNPCC家系的敏感性为91 7% ,特异性为 87 5 % ;微卫星不稳定性检测的敏感性为 10 0 % ,特异性为 75 0 % ;两者结合敏感性为 91 7% ,特异性为 93 8%。 结论 hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测筛选HNPCC家系敏感性和特异性明显提高 ,而且方法简单、经济 ,适合在临床广泛应用。

微卫星不稳定性检测在遗传性非息肉病性结直肠癌家系遴选中的作用

目的 探讨微卫星不稳定性(MSI)检测在遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系遴选中敏感性、特异性及临床应用的价值。方法 对12例符合Amsterdam标准的HNPCC患者和16例散发性结直肠癌患者的肿瘤标本进行微卫星不稳定性检测。结果 若将高微卫星不稳定性(MSI-H)及低微卫星不稳定性(MSI-L)的结直肠癌患者作为HNPCC家系的诊断标准,其敏感性为100％,特异性为75％,正确率为81％;若仅将MSI-H的结直肠癌患者作为HNPCC家系的诊断标准,其敏感性为100％,特异性为94％,正确率为95％。结论 微卫星不稳定性检测遴选HNPCC家系敏感性和特异性较高,而且两者简单、经济,适合在临床广泛应用。

遗传性非息肉病性结直肠癌的分子生物学研究现状

遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)不同于散发的结直肠癌,其发病机制至今仍未研究透彻。它的发病基础主要是DNA错配修复基因系统的缺陷,如hMLH1、hMSH2等,不能把复制过程中出现的DNA序列的错误纠正过来,从而引起了肿瘤的发生。另外,它还与微卫星不稳定性有关,如CpG岛的甲基化。转化生长因子β/Smad、Wntβ/-catenin信息通路参与了HNPCC的侵袭和转移过程。