微粒体甘油三酯转运蛋白MTP的研究进展

本文介绍了微粒体甘油三酯转运蛋白MTP(microsomaltriglyceridetransferprotein,MTP)的结构、功能。并展望了MTP在畜牧业上的应用前景。

微粒体甘油三酯转运蛋白MTP研究进展

MTP存在于细胞微粒体、内质网腔内,在内质网内含量最高,占总蛋白的0.5%～1.0%.用层析技术获得纯的MTP在SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳上表现为两种异构体,其分子质量是58000和88000;另外用沉降平衡技术测得的分子质量是150 000,说明MTP有两种异源二聚体.氨基酸测序和免疫技术分析证明低的是一个亚单位,称为蛋白二硫化合物异构酶(protein disulfide isomerase,PDI)它的二硫化合物异构酶活性能使新合成蛋白质的一对半胱胺酸残基形成二硫键.另外它也是四聚体酶的成分,四聚体羟化酶有α和β两个亚基,β则为PDI.在体外PDI可以单独存在,其含量超过MTP,也可以自我形成二聚体和四聚体.MTP的大亚基不被去污剂所溶解,其可能与PDI协同翻译有关或者是PDI的分子伴侣(chaperone).PDI对于MTP是很重要的,这表现在当单独将MTP表达在昆虫Sf9,MTP无活性,而与PDI一起表达时MTP才有活性,说明它是MTP的组成和功能基础.PDI由491个氨基酸组成,当它成为MTP成分时活性仅为游离时的1/10,当其解离后活性增加,其活性中心在35～40和379～384两段氨基酸残基序列处.人的MTP大亚基具有高度的保守性、但同源性较低;其少数几个区域与卵黄磷脂蛋白序列具有同源性,可推测它是卵黄原蛋白的家族[1].

新的MTP抑制剂显示降脂能力

Aegerion公司的微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂AEGR 733（Ⅰ）作为一个降LDL-胆固醇药在3项Ⅱ期临床试验中显示令人鼓舞的效果和耐受性。这些数据是对超过460例参与研究的血脂异常病人进行评估后得出的。这些临床试验持续8～12周，对单独用（Ⅰ）2．5～10mg剂量和与阿托伐他汀（atorvastatin）、ezetimibe和非诺贝特（fenofibrate）联用进行评价。

Ⅲ期试验初步显示Lomitapide可显著降低LDL—C水平

Aegerion制药公司宣布了他们目前正在进行的Lomitapide（AEGR-733）（Ⅰ）的关键性Ⅲ期试验的初步数据，（I）为微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂类专利药物，是一种新的小分子调脂药。抑制MTP酶-限制肠和肝中脂蛋白的产生可降低血胆固醇和甘油三酯的水平。

新型调血脂药物的应用研究进展

血脂异常被世界医学界公认是导致动脉粥样硬化和心脑血管各种疾病的“元凶”。目前临床上的用于治疗血脂异常的药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸类及胆汁酸螯合剂等。近年来,随着胆固醇代谢的一些新靶点的发现,也催生出很多有新作用机制的药物走向临床试验或上市,本文将介绍近年来新型调血脂药物的应用研究进展。

AEGR733为降低胆固醇提供新思路

根据国际药物对血脂代谢影响的研讨会上发表的一项Ⅱ期临床试验结果，AEGR733（Ⅰ），一种微粒体性甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂，为降胆固醇治疗提供了一条新思路。在该项研究中，高胆固醇血症的病人分为三组，分别接受ezetimibe（Ⅱ）10mg，以5mg、7．5mg，

非酒精性脂肪性肝病与MTP关系的实验研究

目的:探讨非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)与微粒体甘油三酯转运蛋白(microsomal triglyceridetransfer protein,MTP)的关系。方法:将雄性Wistar大鼠60只随机分为正常对照组(A组)、高脂组(B组)和MTP抑制剂组(C组),每组各20只。B组、C组给予高脂饲料喂养,8周后确认非酒精性脂肪肝建模成功,C组大鼠给予混有特异性小肠MTP抑制剂JTT-130的高脂饲料喂养,B组大鼠建模过程始终喂养高脂饲料,A组大鼠喂养普通饲料。于第12周,分别测定大鼠血清甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-c)含量,以及肝脏TC、TG、磷脂含量。同时测定肝脏中微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)的活性与m RNA表达量。结果:与正常对照组(A组)相比,高脂组(B组)大鼠血清TC、TG、HDL-c浓度和肝脏TC、TG含量明显提高(P<0.05),MTP活性及m RNA水平明显下调(P<0.05)。与高脂组(B组)比较,MTP抑制剂组(C组)大鼠血清TC、TG、HDL-c浓度和肝脏TC、TG含量明显下降(P<0.05),而MTP活性及m RNA表达量比较无明显差别(P>0.05)。结论:非酒精性脂肪性肝病存在MTP表达下调,特异性小肠MTP抑制剂JTT-130可以有效抑制肠道对TG的转运,不影响肝脏TG分泌,并在降低高脂大鼠血浆TG和胆固醇水平的同时也降低肝脏TG含量。

甲磺酸洛美他派的合成

以二苯乙醇酸为起始原料,经Friedel-Crafts反应、亲核取代、胺解、N-取代和脱保护基得到N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-(4-氨基哌啶-1-基)丁基]-9H-芴基-9-甲酰胺(6)。4'-三氟甲基联苯-2-羧酸(7)制成酰氯后与中间体6缩合、成盐制得甲磺酸洛美他派,总收率为35.7%(以二苯乙醇酸计)。

几种药物合成新工艺

甲磺酸洛美他派合成新工艺 甲磺酸洛美他派为口服小分子微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂，用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血症和家族型高胆固醇血症。